Riziko zlomenin u živých dárců ledvin

* Souhrn *

Pozadí: Jedinci s chronickým onemocněním ledvin mají zvýšené riziko zlomenin, ale dlouhodobé riziko zlomenin u živých dárců ledvin zůstává nejasné. Předchozí studie u dárců prokázaly změny v kostních biomarkerech, včetně zvýšených hladin parathormonu; sledování však bylo omezené (≤5 let) a tyto studie nehodnotily výsledky zlomenin. Pouze jedna předchozí studie posoudila riziko zlomenin u živých dárců ledvin a nezjistila zvýšené riziko při sledování až 17 let. Díky propojeným administrativním zdravotnickým datům napříč třemi provinciemi nyní můžeme vyhodnotit riziko zlomenin u živých dárců ledvin s více než 25 lety sledování a zlepšit předchozí metodiky pomocí důsledných strategií párování a výběru kontrol.

Metody: Provedeme párovanou populační retrospektivní kohortovou studii živých dárců ledvin s využitím provinčních administrativních zdravotnických databází z Ontaria, Alberty a Britské Kolumbie. Pomocí propojených databází z každé provincie identifikujeme jednotlivce, kteří darovali ledvinu mezi lety 1992 a 2024, a porovnáme je s párovanými nedárci (1:10) s podobným výchozím zdravotním stavem a demografickými charakteristikami. Dárci a nedárci budou v době darování párováni podle věku, pohlaví, roku nefrektomie (simulovaná nefrektomie u nedárců), místa bydliště (městské nebo venkovské), příjmového kvintilu a předchozí zlomeniny. Primárním výsledkem bude složené měřítko fraktury z křehkosti, včetně zlomenin kyčle, femuru, humeru, zápěstí/předloktí a pánve. Sekundární výsledky budou zahrnovat samostatnou analýzu každého z těchto typů zlomenin. V terciární analýze výsledků budeme zkoumat vertebrální zlomeniny jak jako součást složeného výsledku fraktury z křehkosti, tak nezávisle, s ohledem na způsob, jakým je tento typ zlomeniny zachycen ve zdravotnických administrativních datech. Vertebrální zlomeniny jsou často podceňovány, protože mohou být asymptomatické a mohou být identifikovány pouze náhodně pomocí zobrazovacích metod. Pro kombinování výsledků a odhad rizik napříč těmito třemi provinciemi použijeme metody chránící soukromí, protože data na úrovni jednotlivce nelze sdílet kvůli omezením soukromí.

Výsledek studie: Tato studie si klade za cíl určit, zda mají živí dárci ledvin zvýšené riziko fraktury z křehkosti (definované jako složené zlomeniny kyčle, stehenní kosti, pažní kosti, zápěstí/předloktí a pánve) ve srovnání s pečlivě vybranými nedárci srovnatelného výchozího zdraví. Sekundární cíle zahrnují identifikaci rizikových faktorů pro zlomeniny u dárců i nedárců a vyhodnocení rizika zlomenin v předem stanovených podskupinách.

* Přehled literatury *

Jedinci se sníženou funkcí ledvin, definovanou jako odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) 15-59 ml/min/1,73 m², mají 1,5- až 3krát vyšší riziko fraktur z křehkosti ve srovnání s těmi s normální funkcí ledvin (eGFR ≥60 ml/min/1,73 m²) (Dooley et al., 2008; Dukas et al., 2005; Ensrud et al., 2007; Fried et al., 2007; Nickolas et al., 2006). Mezi živými dárci ledvin má přibližně 40 % eGFR 60-80 ml/min/1,73 m² a 10 % má eGFR 30-59 ml/min/1,73 m² deset let po darování (Garg et al., 2006; Ibrahim et al., 2006), což vyvolává obavy ohledně potenciálních dlouhodobých skeletálních důsledků.

Dosud pouze dvě studie zkoumaly riziko zlomenin u živých dárců ledvin. Populační párovaná retrospektivní kohortová studie Garga a kolegů (2012), využívající administrativní data ICES, nezjistila významný rozdíl v riziku zlomenin mezi dárci a nedárci po zohlednění rozdílů ve výchozím zdraví, s maximálním sledováním 17 let. Nedávno Kremers a kolegové (2024) použili přístup založený na dotaznících a uvedli nižší celkové riziko zlomenin u dárců, ale zvýšené riziko vertebrálních zlomenin ve srovnání s párovanými kontrolami po průměrném sledování 25 let. Společně tyto zjištění naznačují, že pokud existuje souvislost mezi darováním ledvin za života a frakturami z křehkosti, může se projevit během delších období sledování, zejména jak dárci stárnou a funkce ledvin klesne pod eGFR 60 ml/min/1,73 m². Aby darování ledvin za života zůstalo bezpečné po celou dobu života dárce, jsou nezbytné aktualizované populační analýzy s prodlouženým sledováním a vylepšenou metodikou.

* Výzkumné prostředí *

Výzkum se bude konat v ICES (ices.on.ca), neziskové organizaci uznávané podle zdravotnického zákona Ontaria o soukromí jako předepsaný subjekt. Toto označení umožňuje ICES přístup a používání zdravotních a demografických dat bez individuálního souhlasu za účelem hodnocení a zlepšování zdravotního systému. Použití dat v tomto projektu spadá pod oddíl 45 zákona Ontaria o ochraně osobních zdravotních informací (PHIPA) a nevyžaduje schválení výzkumnou etickou komisí.

V Ontariu budou data získána z několika propojených administrativních databází, včetně Trillium Gift of Life Network (TGLN), Registered Persons Database (RPDB), databáze Ontario Health Insurance Plan (OHIP) a databází Canadian Institute for Health Information (CIHI) Discharge Abstract Database (CIHI-DAD), National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) a Same Day Surgery (SDS). Pro většinu dat hospitalizací a fakturace lékařů jsou informace k dispozici od roku 1991; proto 1. července 1992 označí začátek akruálního období. Předpokládáme téměř úplné zachycení všech studijních proměnných. Živí dárci ledvin budou primárně identifikováni pomocí TGLN, přičemž CIHI-DAD bude použito pro identifikaci dárců v letech, kdy data TGLN nejsou k dispozici.

Pro zajištění konzistence napříč provinciemi budou v Albertě a Britské Kolumbii použity ekvivalentní administrativní databáze. V Albertě budou data přístupná prostřednictvím Alberta Kidney Disease Network (AKDN) a Alberta Health Services (AHS), v závislosti na přiřazení analytika a dostupnosti dat. Živí dárci ledvin budou identifikováni pomocí CIHI-DAD. Demografické charakteristiky a demografické údaje budou získány z databází Alberta Provincial Registry a Vital Statistics, zatímco informace o hospitalizacích, diagnózách a zdravotních setkáních budou čerpány z CIHI-DAD, NACRS a databáze Alberta Practitioner Claims.

V Britské Kolumbii budou data přístupná prostřednictvím Population Data BC (PopDataBC) a Healthcare Data Platform BC (HDPBC). Živí dárci ledvin budou identifikováni pomocí databáze Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS), přístupné přes BC Renal. Pokud data nebudou k dispozici, použijeme CIHI-DAD k identifikaci dárců. Demografická a demografická data budou čerpána z Consolidation File/Central Demographics databáze Population Data BC. Data o hospitalizacích, diagnózách a návštěvách zdravotní péče budou získána z CIHI-DAD, CIHI-NACRS a databáze Medical Services Plan Population Data BC.

Tato retrospektivní kohortová studie využije stávající administrativní zdravotnická data. V souladu s osvědčenými postupy pro observační výzkum budou popis studie, design a plán statistické analýzy veřejně registrovány na ClinicalTrials.gov před analýzami výsledků.

* Statistická analýza *

Základní charakteristiky: Spojité proměnné budou prezentovány jako průměr (směrodatná odchylka) nebo medián (interkvartilové rozpětí [IQR]), podle vhodnosti, a kategorické proměnné jako frekvence (procento). Kvůli velké očekávané velikosti kohorty a vlivu velikosti vzorku na statistické testování budou charakteristiky dárců a nedárců v době vstupu do kohorty porovnány před a po párování pomocí standardizovaných středních rozdílů, kde hodnota >0,10 je považována za významně odlišnou. Charakteristiky specifické pro dárce budou také hlášeny v závislosti na dostupnosti dat (např. funkce ledvin před nefrektomií a vztah dárce k příjemci).

Období pozorování: Účastníci budou zařazováni mezi 1. červencem 1992 a 31. březnem 2024, v závislosti na dostupnosti dat. Sledování začne vstupem do kohorty a bude cenzorováno při nejdřívějším výskytu relevantního studijního výsledku (čas do prvního eventu), úmrtí, emigraci z provincie nebo na konci období pozorování (31. března 2025).

Posouzení rizika primárních, sekundárních a terciárních výsledků: Primární analýza vyhodnotí asociaci mezi darováním ledvin za života a rizikem hospitalizace pro složenou frakturu z křehkosti, definovanou jako zlomenina kyčle, stehenní kosti, pažní kosti, zápěstí/předloktí nebo pánve. Bude uvažována pouze první zlomenina. Poměry rizik (HR) a 95% intervaly spolehlivosti (CI) budou odhadnuty pomocí Coxovy regrese proporcionálních rizik s robustním odhadem rozptylu, aby se zohlednila korelace v rámci párovaných sad. Předpoklad proporcionálních rizik bude vyhodnocen pomocí Kolmogorovova typu supremového testu založeného na 1 000 simulovaných vzorcích. Pokud je předpoklad proporcionálních rizik porušen, bude použit stratifikovaný log-rank test k posouzení statistické významnosti a budou hlášeny rozdíly v omezeném průměrném čase přežití za 20 let s odpovídajícími 95% CI. Tento analytický přístup bude opakován pro každé místo zlomeniny zkoumané samostatně (sekundární výsledky: kyčel, femur, humerus, zápěstí/předloktí a pánev) a pro složený výsledek, který navíc zahrnuje vertebrální zlomeniny a vertebrální zlomeniny samostatně (terciární výsledek).

Analýza rizikových faktorů: Analýzy rizikových faktorů budou provedeny za účelem identifikace faktorů spojených s rizikem zlomenin u živých dárců ledvin a nedárců. Věk, pohlaví (muž vs. žena), venkovské bydliště (městské vs. venkovské), příjmový kvintil sousedství (na zvýšení kvintilu), rok darování (simulované darování u nedárců) a anamnéza zlomeniny do pěti let před vstupem do kohorty (ano vs. ne) budou zkoumány jako prediktory rizika zlomenin. Asociace budou odhadnuty pomocí Coxových regresních modelů proporcionálních rizik, s výsledky hlášenými jako poměry rizik a 95% intervaly spolehlivosti.

Analýza podskupin: Předem stanovené analýzy podskupin budou provedeny za účelem posouzení, zda se asociace mezi darováním ledvin za života a rizikem zlomenin liší napříč klinicky relevantními podskupinami. Analýzy budou stratifikovány podle věku při vstupu do kohorty (<55 vs. ≥55 let), pohlaví (muž vs. žena) a indexového období (1992-2001, 2002-2012 a 2013-2023). Kromě toho bude zkoumána kombinovaná věkově-pohlavní podskupina pomocí čtyř kategorií (mladší ženy, starší ženy, mladší muži a starší muži). Pro každou podskupinu budou poměry rizik a 95% intervaly spolehlivosti odhadnuty pomocí Coxovy regrese proporcionálních rizik s robustním odhadem rozptylu, v souladu s přístupem primární analýzy.

Kombinování výsledků z Ontaria, Alberty a Britské Kolumbie: Pro zlepšení statistické síly a zobecnitelnosti budou výsledky z Ontaria, Alberty a Britské Kolumbie kombinovány pro výsledky. Použijeme přístup Coxovy regrese chránící soukromí pro víceúčelové studie, ve kterých nelze sdílet data na úrovni jednotlivce (Shu et al., 2020). Tato metoda vyžaduje jediný přenos souhrnných výstupů z každé provincie a poskytuje výsledky identické s těmi získanými z agregovaných dat na úrovni jednotlivce. Přístup předpokládá provinčně specifická základní rizika a akomoduje přežití a binární výsledky, s kontrolou záměny (např. párování nebo vážení) provedenou v rámci každé provincie. Souhrnné tabulky rizikových sad generované každou provincií budou bezpečně přeneseny na koordinační místo k odhadu kombinovaných poměrů rizik nebo rizik s 95% intervaly spolehlivosti. Pro dodržení předpisů o soukromí budou všechny velikosti buněk pěti nebo méně potlačeny (hlášeny jako ≤5) v publikacích a všichni členové týmu budou dodržovat požadované dohody o důvěrnosti dat a používání dat.

Další předem stanovené analýzy (pouze Ontario): Provedeme doplňkové deskriptivní analýzy v ontarijské kohortě, abychom charakterizovali další laboratorní a medikační proměnné související se zdravím kostí.

(i) Budeme hlásit počet a podíl jedinců s více zlomeninami během sledování.

(ii) Budeme zkoumat testování kostní denzity (BMD), hlášení distribuce počtu testů během sledování. Tato data odrážejí, zda byl test proveden, nikoli výsledky testu.

(iii) Mezi podkohortou ve věku ≥66 let při indexu použijeme databázi Ontario Drug Benefit (ODB) k identifikaci nových předpisů souvisejících s osteoporózou, s vyloučením jedinců s relevantními předpisy v roce před indexem, abychom zachytili nové uživatele těchto léků. Zajímavé léky zahrnují bisfosfonáty, systémový estrogen/raloxifen, denosumab (po únoru 2012), předpisový vitamin D/vápník a teriparatid (po únoru 2006).

(iv) Pokud bude k dispozici dostatečné množství měření v podkohortě, budeme hodnotit markery kostního metabolismu včetně parathormonu, korigovaného vápníku, alkalické fosfatázy, 25-hydroxyvitaminu D a fosfátu. Omezení související se zachycením laboratorních dat v našich zdrojích dat mohou ovlivnit úplnost počtů následných testů.