Riesgo de Fractura en Donantes de Riñón en Vida

* Resumen *

Antecedentes: Las personas con enfermedad renal crónica tienen un mayor riesgo de fracturas, pero el riesgo de fractura a largo plazo entre los donantes vivos de riñón sigue sin estar claro. Estudios previos en donantes han mostrado cambios en los biomarcadores óseos, incluidos niveles elevados de hormona paratiroidea; sin embargo, el seguimiento ha sido limitado (≤5 años), y estos estudios no han evaluado los resultados de fracturas. Solo un estudio previo ha evaluado el riesgo de fractura en donantes vivos de riñón y no encontró un mayor riesgo, con un seguimiento de hasta 17 años. Aprovechando datos administrativos de atención médica vinculados en tres provincias, ahora podemos evaluar el riesgo de fractura en donantes vivos de riñón con más de 25 años de seguimiento y mejorar las metodologías anteriores mediante estrategias de emparejamiento rigurosas y selección de controles.

Métodos: Realizaremos un estudio de cohorte retrospectivo poblacional emparejado de donantes vivos de riñón utilizando bases de datos administrativas de atención médica provinciales de Ontario, Alberta y Columbia Británica. Usando bases de datos vinculadas de cada provincia, identificaremos a las personas que han donado un riñón entre 1992 y 2024 y las compararemos con no donantes emparejados (1:10) con un estado de salud basal y características demográficas similares. Los donantes y no donantes se emparejarán en el momento de la donación por edad, sexo, año de nefrectomía (nefrectomía simulada en no donantes), residencia (urbana o rural), quintil de ingresos y fractura previa. El resultado primario será una medida compuesta de fracturas por fragilidad, incluidas fracturas de cadera, fémur, húmero, muñeca/antebrazo y pelvis. Los resultados secundarios implicarán analizar cada uno de estos tipos de fractura por separado. En un análisis de resultado terciario, examinaremos las fracturas vertebrales tanto como parte del resultado compuesto de fractura por fragilidad como de forma independiente, dada la naturaleza de cómo se captura este tipo de fractura en los datos administrativos de salud. Las fracturas vertebrales a menudo no se reconocen porque pueden ser asintomáticas y solo pueden identificarse incidentalmente mediante imágenes. Utilizaremos métodos que preservan la privacidad para combinar resultados y estimar riesgos en estas tres provincias, ya que los datos a nivel individual no pueden compartirse debido a restricciones de privacidad.

Resultado del estudio: Este estudio tiene como objetivo determinar si los donantes vivos de riñón tienen un mayor riesgo de fractura por fragilidad (definida como un compuesto de fracturas de cadera, diáfisis femoral, humeral, muñeca/antebrazo y pélvicas) en comparación con no donantes cuidadosamente seleccionados de salud basal comparable. Los objetivos secundarios incluyen identificar factores de riesgo de fractura tanto en donantes como en no donantes y evaluar el riesgo de fractura dentro de subgrupos preespecificados.

* Revisión de la Literatura *

Las personas con función renal reducida, definida como una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 15-59 mL/min/1,73 m², tienen un riesgo de fracturas por fragilidad 1,5 a 3 veces mayor en comparación con aquellas con función renal normal (TFGe ≥60 mL/min/1,73 m²) (Dooley et al., 2008; Dukas et al., 2005; Ensrud et al., 2007; Fried et al., 2007; Nickolas et al., 2006). Entre los donantes vivos de riñón, aproximadamente el 40% tiene una TFGe de 60-80 mL/min/1,73 m² y el 10% tiene una TFGe de 30-59 mL/min/1,73 m² diez años después de la donación (Garg et al., 2006; Ibrahim et al., 2006), lo que genera preocupación sobre las posibles consecuencias esqueléticas a largo plazo.

Hasta la fecha, solo dos estudios han examinado el riesgo de fractura en donantes vivos de riñón. Un estudio de cohorte retrospectivo poblacional emparejado de Garg y colegas (2012), utilizando datos administrativos de ICES, no encontró diferencias significativas en el riesgo de fractura entre donantes y no donantes después de tener en cuenta las diferencias de salud basal, con un seguimiento máximo de 17 años. Más recientemente, Kremers y colegas (2024) utilizaron un enfoque basado en encuestas e informaron un menor riesgo general de fractura entre los donantes, pero un mayor riesgo de fracturas vertebrales en comparación con controles emparejados después de un seguimiento medio de 25 años. En conjunto, estos hallazgos sugieren que si existe una asociación entre la donación de riñón en vida y las fracturas por fragilidad, puede surgir durante períodos de seguimiento más largos, particularmente a medida que los donantes envejecen y la función renal disminuye por debajo de una TFGe de 60 mL/min/1,73 m². Para garantizar que la donación de riñón en vida siga siendo segura a lo largo de la vida del donante, se justifican análisis poblacionales actualizados con seguimiento extendido y metodología mejorada.

* Entorno de Investigación *

La investigación tendrá lugar en ICES (ices.on.ca), una organización sin fines de lucro reconocida bajo la legislación de privacidad de salud de Ontario como una entidad prescrita. Esta designación permite a ICES acceder y utilizar datos de salud y demográficos sin el consentimiento individual con el propósito de evaluar y mejorar el sistema de salud. El uso de datos en este proyecto se enmarca en la Sección 45 de la Ley de Protección de la Información de Salud Personal (PHIPA) de Ontario y no requiere la aprobación de una Junta de Ética en Investigación.

En Ontario, los datos se obtendrán de varias bases de datos administrativas vinculadas, incluyendo la Red de Donación de Vida Trillium (TGLN), la Base de Datos de Personas Registradas (RPDB), la Base de Datos del Plan de Seguro de Salud de Ontario (OHIP) y la Base de Datos de Resúmenes de Alta del Instituto Canadiense de Información de Salud (CIHI-DAD), el Sistema Nacional de Informes de Atención Ambulatoria (NACRS) y las bases de datos de Cirugía de Día (SDS). Para la mayoría de los datos de hospitalización y facturación médica, la información está disponible desde 1991 en adelante; por lo tanto, el 1 de julio de 1992 marcará el inicio del período de acumulación. Anticipamos una captura casi completa para todas las variables del estudio. Los donantes vivos de riñón se identificarán principalmente utilizando TGLN, con CIHI-DAD utilizado para la identificación de donantes en los años en que los datos de TGLN no estén disponibles.

Para garantizar la coherencia entre provincias, se utilizarán bases de datos administrativas equivalentes en Alberta y Columbia Británica. En Alberta, se accederá a los datos a través de la Red de Enfermedad Renal de Alberta (AKDN) y Servicios de Salud de Alberta (AHS), sujeto a asignación de analista y disponibilidad de datos. Los donantes vivos de riñón se identificarán utilizando CIHI-DAD. Las características demográficas y las estadísticas vitales se obtendrán de las bases de datos del Registro Provincial de Alberta y Estadísticas Vitales, mientras que la información sobre admisiones hospitalarias, diagnósticos y encuentros de atención médica se extraerá de CIHI-DAD, NACRS y la base de datos de Reclamaciones de Practicantes de Alberta.

En Columbia Británica, se accederá a los datos a través de Population Data BC (PopDataBC) y la Plataforma de Datos de Atención Médica BC (HDPBC). Los donantes vivos de riñón se identificarán utilizando la base de datos del Sistema de Información de Gestión de Registros de Pacientes y Resultados (PROMIS), accedida a través de BC Renal. Si los datos no están disponibles, utilizaremos CIHI-DAD para identificar donantes. Los datos demográficos y de estadísticas vitales se obtendrán de la base de datos de Consolidación de Archivos/Demografía Central de Population Data BC. Los datos de admisiones hospitalarias, diagnósticos y visitas de atención médica se obtendrán de CIHI-DAD, CIHI-NACRS y la base de datos del Plan de Servicios Médicos de Population Data BC.

Este estudio de cohorte retrospectivo utilizará datos administrativos de atención médica existentes. De acuerdo con las mejores prácticas para la investigación observacional, la descripción del estudio, el diseño y el plan de análisis estadístico se registrarán públicamente en ClinicalTrials.gov antes de los análisis de resultados.

* Análisis Estadístico *

Características basales: Las variables continuas se presentarán como media (desviación estándar) o mediana (rango intercuartílico [RIC]), según corresponda, y las variables categóricas como frecuencia (porcentaje). Debido al gran tamaño de cohorte esperado y la influencia del tamaño de la muestra en las pruebas estadísticas, las características de los donantes y no donantes en el momento de la entrada en la cohorte se compararán antes y después del emparejamiento utilizando diferencias de medias estandarizadas, donde un valor >0,10 se considera significativamente diferente. Las características específicas de los donantes también se informarán dependiendo de la disponibilidad de datos (por ejemplo, función renal pre-nefrectomía y relación del donante con el receptor).

Período de observación: Los participantes se acumularán entre el 1 de julio de 1992 y el 31 de marzo de 2024, sujeto a la disponibilidad de datos. El seguimiento comenzará en la entrada de la cohorte y se censurará en la primera ocurrencia del resultado del estudio relevante (tiempo hasta el primer evento), muerte, emigración de la provincia o el final del período de observación (31 de marzo de 2025).

Evaluación del riesgo de los resultados primarios, secundarios y terciarios: El análisis primario evaluará la asociación entre la donación de riñón en vida y el riesgo de hospitalización por una fractura por fragilidad compuesta, definida como fractura de cadera, diáfisis femoral, humeral, muñeca/antebrazo o pélvica. Solo se considerará el primer evento de fractura. Se estimarán los cocientes de riesgo (HR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) utilizando regresión de riesgos proporcionales de Cox con estimación de varianza robusta para tener en cuenta la correlación dentro de los conjuntos emparejados. El supuesto de riesgos proporcionales se evaluará utilizando una prueba de supremo tipo Kolmogorov basada en 1.000 patrones simulados. Si se viola el supuesto de riesgos proporcionales, se utilizará una prueba de log-rank estratificada para evaluar la significación estadística, y se informarán las diferencias en el tiempo medio de supervivencia restringido a 20 años con los IC del 95% correspondientes. Este enfoque analítico se repetirá para cada sitio de fractura examinado por separado (resultados secundarios: cadera, fémur, húmero, muñeca/antebrazo y pelvis) y para un resultado compuesto que adicionalmente incluya fracturas vertebrales y fracturas vertebrales por separado (resultado terciario).

Análisis de factores de riesgo: Se realizarán análisis de factores de riesgo para identificar factores asociados con el riesgo de fractura entre donantes vivos de riñón y no donantes. La edad, el sexo (hombre vs mujer), la ruralidad de la residencia (urbana vs rural), el quintil de ingresos del vecindario (por aumento de quintil), el año de donación (donación simulada en no donantes) y el historial de fractura dentro de los cinco años previos a la entrada en la cohorte (sí vs no) se examinarán como predictores del riesgo de fractura. Las asociaciones se estimarán utilizando modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox, con resultados informados como cocientes de riesgo e intervalos de confianza del 95%.

Análisis de subgrupos: Se realizarán análisis de subgrupos preespecificados para evaluar si la asociación entre la donación de riñón en vida y el riesgo de fractura varía en subgrupos clínicamente relevantes. Los análisis se estratificarán por edad en la entrada de la cohorte (<55 vs ≥55 años), sexo (hombre vs mujer) y período índice (1992-2001, 2002-2012 y 2013-2023). Además, se examinará un subgrupo combinado de edad-sexo utilizando cuatro categorías (mujeres más jóvenes, mujeres mayores, hombres más jóvenes y hombres mayores). Para cada subgrupo, se estimarán los cocientes de riesgo y los intervalos de confianza del 95% utilizando regresión de riesgos proporcionales de Cox con estimación de varianza robusta, consistente con el enfoque de análisis primario.

Combinación de resultados de Ontario, Alberta y Columbia Británica: Para mejorar el poder estadístico y la generalizabilidad, se combinarán los resultados de Ontario, Alberta y Columbia Británica para los resultados. Utilizaremos un enfoque de regresión de Cox que preserva la privacidad para estudios multisitio en los que no se pueden compartir datos a nivel individual (Shu et al., 2020). Este método requiere una única transferencia de resultados a nivel de resumen de cada provincia y produce resultados idénticos a los obtenidos de datos a nivel individual agrupados. El enfoque asume riesgos basales específicos de la provincia y acomoda resultados de supervivencia y binarios, con control de confusión (por ejemplo, emparejamiento o ponderación) realizado dentro de cada provincia. Las tablas de conjuntos de riesgo a nivel de resumen generadas por cada provincia se transferirán de forma segura al sitio coordinador para estimar cocientes de riesgo o cocientes de riesgo combinados con intervalos de confianza del 95%. Para cumplir con las regulaciones de privacidad, todos los tamaños de celda de cinco o menos se suprimirán (informados como ≤5) en las publicaciones, y todos los miembros del equipo cumplirán con los acuerdos de confidencialidad de datos y uso de datos requeridos.

Análisis preespecificados adicionales (solo Ontario): Realizaremos análisis descriptivos complementarios en la cohorte de Ontario para caracterizar variables de laboratorio y medicación adicionales relacionadas con la salud ósea.

(i) Informaremos el número y la proporción de personas con múltiples fracturas durante el seguimiento.

(ii) Examinaremos las pruebas de densidad mineral ósea (DMO), informando la distribución del número de pruebas durante el seguimiento. Estos datos reflejan si se realizó una prueba, no los resultados de la prueba.

(iii) Entre una subcohorte de edad ≥66 años en el índice, utilizaremos la base de datos de Beneficios de Medicamentos de Ontario (ODB) para identificar nuevas recetas relacionadas con la osteoporosis, excluyendo a las personas con recetas relevantes en el año anterior al índice para capturar nuevos usuarios de estos medicamentos. Los medicamentos de interés incluyen bisfosfonatos, estrógeno sistémico/raloxifeno, denosumab (después de febrero de 2012), vitamina D/calcio con receta y teriparatida (después de febrero de 2006).

(iv) Si está disponible una cantidad adecuada de mediciones en una subcohorte, evaluaremos marcadores del metabolismo óseo, incluidos hormona paratiroidea, calcio corregido, fosfatasa alcalina, 25-hidroxivitamina D y fosfato. Las limitaciones relacionadas con la captura de datos de laboratorio en nuestras fuentes de datos pueden afectar la integridad de los recuentos de pruebas de seguimiento.