생체 신장 기증자의 골절 위험

* 요약 *

배경: 만성 신장병 환자는 골절 위험이 증가하지만, 생체 신장 기증자의 장기적인 골절 위험은 아직 명확하지 않습니다. 기존 기증자 연구에서는 부갑상선 호르몬 수치 상승을 포함한 골 대사 지표 변화가 확인되었으나, 추적 관찰 기간이 제한적(≤5년)이며 골절 결과를 평가하지 않았습니다. 생체 신장 기증자의 골절 위험을 평가한 연구는 단 한 건으로, 최대 17년 추적 관찰 기간 동안 위험 증가가 관찰되지 않았습니다. 세 개의 주에서 연계된 행정 의료 데이터를 활용하여, 우리는 25년 이상의 추적 관찰 기간으로 생체 신장 기증자의 골절 위험을 평가하고, 엄격한 매칭 전략과 대조군 선정을 통해 기존 방법론을 개선할 수 있습니다.

방법: 온타리오, 앨버타, 브리티시컬럼비아 주의 의료 행정 데이터베이스를 이용하여 생체 신장 기증자의 매칭된 인구 기반 후향적 코호트 연구를 수행할 것입니다. 각 주의 연계 데이터베이스를 사용하여 1992년부터 2024년 사이에 신장을 기증한 개인을 식별하고, 기저 건강 상태와 인구통계학적 특성이 유사한 매칭된 비기증자(1:10)와 비교할 것입니다. 기증자와 비기증자는 기증 시점에 연령, 성별, 신장 절제 연도(비기증자의 경우 시뮬레이션 신장 절제), 거주지(도시 또는 농촌), 소득 5분위, 이전 골절 여부로 매칭됩니다. 주요 결과는 고관절, 대퇴골, 상완골, 손목/전완골, 골반 골절을 포함하는 취약성 골절의 복합 측정치입니다. 2차 결과는 이러한 각 골절 유형을 별도로 분석하는 것입니다. 3차 결과 분석에서는 이 골절 유형이 의료 행정 데이터에서 포착되는 특성을 고려하여, 복합 취약성 골절 결과의 일부로서 그리고 독립적으로 척추 골절을 조사할 것입니다. 척추 골절은 종종 무증상이며 영상 검사를 통해서만 우연히 발견될 수 있어 인식이 부족한 경우가 많습니다. 개인 수준 데이터는 개인정보 보호 제약으로 인해 공유할 수 없으므로, 개인정보 보호 방법을 사용하여 세 주의 결과를 결합하고 위험을 추정할 것입니다.

연구 결과: 이 연구는 생체 신장 기증자가 기저 건강 상태가 유사한 신중하게 선정된 비기증자와 비교하여 취약성 골절(고관절, 대퇴골 간부, 상완골, 손목/전완골 및 골반 골절의 복합으로 정의됨) 위험이 증가하는지 여부를 확인하는 것을 목표로 합니다. 2차 목표에는 기증자와 비기증자 모두에서 골절 위험 요인을 식별하고 사전 지정된 하위 그룹 내에서 골절 위험을 평가하는 것이 포함됩니다.

* 문헌 검토 *

신장 기능이 감소한 개인(추정 사구체 여과율[eGFR] 15-59 mL/min/1.73 m²로 정의)은 정상 신장 기능(eGFR ≥60 mL/min/1.73 m²)을 가진 개인에 비해 취약성 골절 위험이 1.5~3배 더 높습니다(Dooley et al., 2008; Dukas et al., 2005; Ensrud et al., 2007; Fried et al., 2007; Nickolas et al., 2006). 생체 신장 기증자 중 약 40%는 기증 10년 후 eGFR이 60-80 mL/min/1.73 m²이고, 10%는 eGFR이 30-59 mL/min/1.73 m²이며(Garg et al., 2006; Ibrahim et al., 2006), 이는 장기적인 골격계 영향에 대한 우려를 제기합니다.

현재까지 생체 신장 기증자의 골절 위험을 조사한 연구는 단 두 건입니다. Garg와 동료들(2012)의 ICES 행정 데이터를 사용한 인구 기반 매칭 후향적 코호트 연구에서는 기저 건강 차이를 고려한 후 기증자와 비기증자 간 골절 위험에 유의미한 차이가 없으며 최대 추적 관찰 기간은 17년이었습니다. 보다 최근에는 Kremers와 동료들(2024)이 설문 기반 접근법을 사용하여 기증자에서 전반적인 골절 위험이 낮지만 평균 25년 추적 관찰 후 매칭된 대조군에 비해 척추 골절 위험이 증가했다고 보고했습니다. 이러한 결과를 종합하면, 생체 신장 기증과 취약성 골절 사이에 연관성이 존재한다면, 특히 기증자가 노화되고 신장 기능이 eGFR 60 mL/min/1.73 m² 미만으로 감소함에 따라 더 긴 추적 관찰 기간 동안 나타날 수 있음을 시사합니다. 생체 신장 기증이 기증자의 수명 전반에 걸쳐 안전하게 유지되도록 하기 위해서는, 연장된 추적 관찰과 개선된 방법론을 적용한 최신 인구 기반 분석이 필요합니다.

* 연구 환경 *

연구는 ICES(ices.on.ca)에서 진행될 예정이며, ICES는 온타리오 주의 건강 개인정보 보호 법률에 따라 지정된 기관으로 인정받는 비영리 단체입니다. 이 지정으로 인해 ICES는 의료 시스템 평가 및 개선을 목적으로 개별 동의 없이 건강 및 인구통계 데이터에 접근하고 사용할 수 있습니다. 이 프로젝트의 데이터 사용은 온타리오 주의 개인 건강 정보 보호법(PHIPA) 제45조에 해당하며 연구 윤리 위원회의 승인을 요구하지 않습니다.

온타리오에서는 Trillium Gift of Life Network(TGLN), Registered Persons Database(RPDB), Ontario Health Insurance Plan(OHIP) 데이터베이스, Canadian Institute for Health Information(CIHI) Discharge Abstract Database(CIHI-DAD), National Ambulatory Care Reporting System(NACRS) 및 Same Day Surgery(SDS) 데이터베이스를 포함한 여러 연계 행정 데이터베이스에서 데이터를 얻을 것입니다. 대부분의 입원 및 의사 청구 데이터의 경우 1991년 이후 정보가 이용 가능하므로, 1992년 7월 1일이 등록 기간의 시작점이 될 것입니다. 모든 연구 변수에 대해 거의 완전한 포착이 예상됩니다. 생체 신장 기증자는 주로 TGLN을 사용하여 식별되며, TGLN 데이터를 사용할 수 없는 연도에는 CIHI-DAD를 사용하여 기증자를 식별할 것입니다.

주 간 일관성을 보장하기 위해 앨버타와 브리티시컬럼비아에서도 동등한 행정 데이터베이스를 사용할 것입니다. 앨버타에서는 Alberta Kidney Disease Network(AKDN)과 Alberta Health Services(AHS)를 통해 데이터에 접근할 것이며, 이는 분석가 배정 및 데이터 가용성에 따라 달라집니다. 생체 신장 기증자는 CIHI-DAD를 사용하여 식별됩니다. 인구통계학적 특성 및 인구 동태 통계는 Alberta Provincial Registry 및 Vital Statistics 데이터베이스에서 얻고, 입원, 진단 및 의료 서비스 이용 정보는 CIHI-DAD, NACRS 및 Alberta Practitioner Claims 데이터베이스에서 추출할 것입니다.

브리티시컬럼비아에서는 Population Data BC(PopDataBC) 및 Healthcare Data Platform BC(HDPBC)를 통해 데이터에 접근할 것입니다. 생체 신장 기증자는 BC Renal을 통해 접근하는 Patient Records and Outcome Management Information System(PROMIS) 데이터베이스를 사용하여 식별됩니다. 데이터를 사용할 수 없는 경우 CIHI-DAD를 사용하여 기증자를 식별할 것입니다. 인구통계 및 인구 동태 통계 데이터는 Population Data BC의 Consolidation File/Central Demographics 데이터베이스에서 제공됩니다. 입원, 진단 및 의료 서비스 방문 데이터는 CIHI-DAD, CIHI-NACRS 및 Population Data BC의 Medical Services Plan 데이터베이스에서 얻을 것입니다.

이 후향적 코호트 연구는 기존 의료 행정 데이터를 사용할 것입니다. 관찰 연구 모범 사례에 따라 연구 설명, 설계 및 통계 분석 계획은 결과 분석 전에 ClinicalTrials.gov에 공개 등록될 것입니다.

* 통계 분석 *

기저 특성: 연속 변수는 적절한 경우 평균(표준 편차) 또는 중앙값(사분위 범위[IQR])으로 제시되고, 범주형 변수는 빈도(백분율)로 제시됩니다. 예상되는 큰 코호트 규모와 표본 크기가 통계 검정에 미치는 영향을 고려하여, 기증자와 비기증자의 코호트 진입 시점 특성은 매칭 전후에 표준화 평균 차이를 사용하여 비교되며, 값 >0.10은 의미 있는 차이로 간주됩니다. 기증자 특정 특성도 데이터 가용성에 따라 보고될 것입니다(예: 신장 절제 전 신장 기능 및 기증자와 수혜자의 관계).

관찰 기간: 참가자는 데이터 가용성에 따라 1992년 7월 1일부터 2024년 3월 31일 사이에 등록됩니다. 추적 관찰은 코호트 진입 시점에 시작되고, 관련 연구 결과(첫 번째 사건 발생 시간), 사망, 주 이주 또는 관찰 기간 종료(2025년 3월 31일) 중 가장 빠른 시점에서 중단됩니다.

주요, 2차 및 3차 결과의 위험 평가: 주요 분석은 생체 신장 기증과 고관절, 대퇴골 간부, 상완골, 손목/전완골 또는 골반 골절로 정의된 복합 취약성 골절로 인한 입원 위험 사이의 연관성을 평가할 것입니다. 첫 번째 골절 사건만 고려됩니다. 위험 비율(HR) 및 95% 신뢰 구간(CI)은 매칭 세트 내 상관 관계를 고려하기 위해 강건한 분산 추정을 사용한 Cox 비례 위험 회귀를 사용하여 추정됩니다. 비례 위험 가정은 1,000개의 시뮬레이션 패턴을 기반으로 한 Kolmogorov형 최대값 검정을 사용하여 평가됩니다. 비례 위험 가정이 위반되는 경우, 계층화 로그-순위 검정을 사용하여 통계적 유의성을 평가하고, 제한된 평균 생존 시간의 차이를 20년 시점에서 해당 95% CI와 함께 보고할 것입니다. 이 분석 접근법은 별도로 검토된 각 골절 부위(2차 결과: 고관절, 대퇴골, 상완골, 손목/전완골 및 골반)와 척추 골절을 추가로 포함하는 복합 결과 및 척추 골절을 별도로(3차 결과)에 대해 반복될 것입니다.

위험 요인 분석: 위험 요인 분석은 생체 신장 기증자와 비기증자에서 골절 위험과 관련된 요인을 식별하기 위해 수행됩니다. 연령, 성별(남성 대 여성), 거주지 농촌성(도시 대 농촌), 지역 소득 5분위(5분위 증가당), 기증 연도(비기증자의 경우 시뮬레이션 기증), 코호트 진입 5년 이내 골절 이력(예 대 아니오)이 골절 위험의 예측 변수로 조사됩니다. 연관성은 Cox 비례 위험 회귀 모델을 사용하여 추정되며, 결과는 위험 비율과 95% 신뢰 구간으로 보고됩니다.

하위 그룹 분석: 사전 지정된 하위 그룹 분석은 생체 신장 기증과 골절 위험 사이의 연관성이 임상적으로 관련된 하위 그룹 간에 변하는지 평가하기 위해 수행됩니다. 분석은 코호트 진입 시 연령(<55 대 ≥55세), 성별(남성 대 여성) 및 지표 기간(1992-2001, 2002-2012 및 2013-2023)으로 계층화됩니다. 또한, 네 가지 범주(젊은 여성, 나이든 여성, 젊은 남성, 나이든 남성)를 사용하여 결합된 연령-성별 하위 그룹이 조사될 것입니다. 각 하위 그룹에 대해 주요 분석 접근법과 일관되게 강건한 분산 추정을 사용한 Cox 비례 위험 회귀를 사용하여 위험 비율과 95% 신뢰 구간을 추정할 것입니다.

온타리오, 앨버타 및 브리티시컬럼비아의 결과 결합: 통계적 검정력과 일반화 가능성을 향상시키기 위해 온타리오, 앨버타 및 브리티시컬럼비아의 결과가 결합될 것입니다. 개인 수준 데이터를 공유할 수 없는 다중 기관 연구를 위해 개인정보 보호 Cox 회귀 접근법을 사용할 것입니다(Shu et al., 2020). 이 방법은 각 주에서 요약 수준 출력물의 단일 전송을 필요로 하며, 통합된 개인 수준 데이터에서 얻은 결과와 동일한 결과를 산출합니다. 이 접근법은 주별 기저 위험을 가정하고 생존 및 이진 결과를 수용하며, 각 주 내에서 교란 변수 통제(예: 매칭 또는 가중치 부여)가 수행됩니다. 각 주에서 생성된 요약 수준 위험 집합 테이블은 조정 사이트로 안전하게 전송되어 결합된 위험 또는 위험 비율을 95% 신뢰 구간과 함께 추정할 것입니다. 개인정보 보호 규정을 준수하기 위해, 출판물에서 5개 이하의 모든 셀 크기는 억제(≤5로 보고)되며, 모든 팀 구성원은 필요한 데이터 기밀성 및 데이터 사용 계약을 준수할 것입니다.

추가 사전 지정 분석(온타리오만 해당): 온타리오 코호트에서 뼈 건강과 관련된 추가 실험실 및 약물 변수를 특성화하기 위한 보충 기술 분석을 수행할 것입니다.

(i) 추적 관찰 기간 동안 다중 골절을 가진 개인의 수와 비율을 보고할 것입니다.

(ii) 골밀도(BMD) 검사를 조사하여 추적 관찰 기간 동안 검사 횟수의 분포를 보고할 것입니다. 이 데이터는 검사 결과가 아닌 검사 수행 여부를 반영합니다.

(iii) 지표 시점에서 연령 ≥66세인 하위 코호트에서 Ontario Drug Benefit(ODB) 데이터베이스를 사용하여 새로운 골다공증 관련 처방을 식별하며, 지표 시점 1년 전에 관련 처방이 있는 개인을 제외하여 이러한 약물의 신규 사용자를 포착할 것입니다. 관심 약물에는 비스포스포네이트, 전신 에스트로겐/랄록시펜, 데노수맙(2012년 2월 이후), 처방 비타민 D/칼슘 및 테리파라타이드(2006년 2월 이후)가 포함됩니다.

(iv) 하위 코호트에서 충분한 측정치가 사용 가능한 경우, 부갑상선 호르몬, 교정 칼슘, 알칼리성 포스파타제, 25-하이드록시비타민 D 및 인산염을 포함한 골 대사 지표를 평가할 것입니다. 우리 데이터 소스의 실험실 데이터 포착과 관련된 제한 사항은 추적 관찰 검사 횟수의 완전성에 영향을 미칠 수 있습니다.