SCLC脳転移に対するタルラタマブ (T-BRAIN)
小細胞肺癌由来の無症候性活動性脳転移患者におけるTarlatamabの頭蓋内有効性を評価する単一アーム第II相臨床試験
調査の概要
詳細な説明
小細胞肺がん（SCLC）患者は脳転移（BM）のリスクが高い。生存利益がない状態での毒性リスクによる予防的全脳照射（PCI）使用の減少と、画像フォローアップの増加により、SCLCにおけるBMの発生率はPCI時代と比較して上昇する。一次治療での中枢神経系（CNS）進行時には頭蓋放射線療法が行えるが、その効果は限定的である。すべての標準的二次治療薬はCNSでの有効性が限定的（延長）であるか、有効性が不明である。したがって、全身的および頭蓋内的に活性のある新たな全身療法が必要である。
Tarlatamabはデルタ様リガンド3（DLL3）とCD3を標的とする二重特異性T細胞エンゲージャーであり、強く前治療を受けたSCLC患者において有望な活性を示している。中央追跡期間20.7カ月では、第II相試験で客観的奏効率（ORR）は40％、疾患制御率（DCR）は70％、中央無増悪生存期間（PFS）は4.3カ月、中央全生存期間（OS）は15.2カ月、26％が持続的疾患制御（≧52週間）を達成した。最も一般的な有害事象はサイトカイン放出症候群（CRS、10mg群で53％）であり、大部分はグレード1-2で、グレード3は1％であった。同様の長期追跡データが第I相試験でも報告されている。CNS疾患進行は登録患者112人中わずか9人（25％がベースラインBMを有していた）で発生した。
以前に治療を受けたサイズ≧10mmのBM患者17人が登録された。改変神経腫瘍学反応評価基準（RANO）では、これらの患者の59％（10/17人）でCNS腫瘍縮小≧30％、94％で頭蓋内疾患制御が示された。CNS腫瘍縮小≧30％の10人の患者のうち、5人はtarlatamab開始5週間以上前に頭蓋放射線療法を受けており、これは間接的にtarlatamabが頭蓋内活性を持つ可能性を示唆している。さらに、再発SCLC患者を登録しtarlatamabと標準化学療法をランダム化する確認的無作為化第III相試験DeLLphi-304（NCT05740566）は主要評価項目であるOSで陽性であった。tarlatamab群の中央OSは13.6カ月、標準治療群は8.3カ月（ハザード比0.60、95％信頼区間0.47-0.77、p<0.001）。さらに、tarlatamabはPFSの利益をもたらし、治療関連毒性も少なかった。また、（治療済み）BMを有する患者は少なくとも同等の利益を得た（ベースラインBMありのOSハザード比0.45、ベースラインBMなしのOSハザード比0.81）。登録終了時、無症候性未治療BM患者を許可するために試験計画が修正された。ただし、この研究ではtarlatamabのCNS有効性に関する有意義なデータは得られない。したがって、一次全身療法で疾患進行（BMを含む）を有するSCLC患者におけるtarlatamabの評価が注目される。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Lizza Hendriks, MD, PhD
- 電話番号：+31(0)43-3875047
- メール：lizza.hendriks@mumc.nl
研究場所
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Amsterdam、オランダ
- まだ募集していません
- The Netherlands Cancer Institute
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コンタクト：
- W. Theelen, MD, PhD
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Groningen、オランダ
- まだ募集していません
- University Medical Center Groningen
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コンタクト：
- F. Bensch, MD, PhD
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Maastricht、オランダ
- 募集
- Maastricht UMC+
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コンタクト：
- L. Hendriks, MD, PhD
- 電話番号：+31(0)43-3875047
- メール：lizza.hendriks@mumc.nl
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主任研究者：
- L. Hendriks, MD, PhD
-
Rotterdam、オランダ
- まだ募集していません
- Erasmus MC
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コンタクト：
- prof. A. Dingemans, MD, PhD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
参加基準：
この研究に参加する資格を得るためには、被験者は以下の基準をすべて満たす必要があります：
- 署名済み書面によるインフォームド・コンセント
- 年齢18歳以上
- 病理学的に確認された転移性小細胞肺癌（SCLC）の患者
- 少なくともプラチナ二剤併用化学療法（免疫療法の有無を問わず）による前治療を受けており、全身療法の過去の治療ライン数に上限はない
- WHO/ECOGパフォーマンスステータス（PS）0-1
- 推定余命12週間以上
少なくとも1つの無症状の活動性（新規診断または明らかに進行性）未治療脳転移（≧5mm）：
- 最大測定可能な頭蓋内病変が≧5mmだが＜10mmの被験者は、治験責任医師との合意により登録が認められる場合がある（目標病変が≧5mmだが＜10mmの患者には、1.5mmスライス厚の脳MRIが必要）。
- 「未治療」とは、その病変が以前に定位放射線手術/治療（SRS/SRT）または外科手術で治療されていないことを指す。
- 全脳放射線治療または局所外科手術による前治療は、その後その病変に明らかな進行が認められる場合に許容される。
- 研究開始の少なくとも7日前から：患者は中枢神経系（CNS）転移による症状がなく、抗てんかん薬およびコルチコステロイドの安定した投与を受けていること。ステロイドの最大投与量はプレドニゾロン10mg/日または同等量であり、投与量は記録されるべきである。
適切な臓器および骨髄機能（以下のように定義）：
a. 血液学的機能：i. 絶対好中球数≧1.5×10⁹/L ii. 血小板数≧100×10⁹/L iii. ヘモグロビン≧5.6mmol/L b. 凝固機能：i. プロトロンビン時間（PT）/国際標準化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）または活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≦施設の正常上限（ULN）の1.5倍（抗凝固療法を受けている被験者は除く。抗凝固療法を受けている被験者は、研究治療開始の6週間前から安定した投与量の抗凝固薬療法を受けている必要がある）。
c. 腎機能：i. 食事修正腎疾患研究（MDRD）計算に基づく推定糸球体濾過量（eGFR）＞30mL/min/1.73m² d. 肝機能：i. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）＜3×ULN（または肝転移のある被験者では＜5×ULN） ii. 総ビリルビン＜1.5×ULN（または肝転移のある被験者では＜2×ULN）、ただしギルバート症候群の被験者は除く e. 肺機能：i. 臨床的に有意な胸水なし。留置式胸膜カテーテル（例：PleurX）で管理されている胸水は許容される。
ii. 室内空気での基準酸素飽和度＞90% f. 心機能：i. 心駆出分画≧50%、心エコー（ECHO）または多段階ゲート付き取得（MUGA）スキャンにより決定される臨床的に有意な心嚢液貯留なし、および臨床的に有意な心電図（ECG）所見なし
除外基準：
以下のいずれかの基準を満たす可能性のある被験者は、この研究への参加から除外されます：
- 症状性脳転移（ステロイドによる無症状で、ステロイドの最大投与量がプレドニゾロン10mg/日または同等量の場合は、患者は適格である）。疑わしい場合は、スポンサーとの協議が必要。
- 髄膜播種（脳MRIで評価）
- 機能的重要領域の脳転移（神経腫瘍医と協議すること）
- MRIの禁忌
- いかなる免疫介在性療法による重度または生命を脅かす事象の既往歴
- 前回の全身療法からのグレード2以上の毒性（脱毛を除く）
過去2年以内の他の悪性腫瘍の既往歴（以下の例外を除く）：
- 登録前に治癒目的で治療された悪性腫瘍で、主治医がスポンサーと協議の上、既知の活動性疾患がなく再発リスクが低いと判断したもの
- 適切に治療された非黒色腫皮膚癌または悪性黒子で、疾患の証拠がないもの
- 適切に治療された上皮内子宮頸癌で、疾患の証拠がないもの
- 適切に治療された乳管上皮内癌で、疾患の証拠がないもの
- 前立腺上皮内腫瘍で、前立腺癌の証拠がないもの
- 適切に治療された尿路上皮乳頭状非浸潤癌または上皮内癌
活動性または既往の記録がある自己免疫性または炎症性疾患（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス、多発血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など）、自己免疫性肺炎、および自己免疫性心筋炎を含む。以下の場合はこの基準の例外とする：
- 白斑または脱毛症の被験者
- 甲状腺機能低下症（例：橋本病に続発）でホルモン補充療法により安定している被験者
- 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
- 過去5年間に活動性疾患のない被験者は、スポンサーとの相談後にのみ含めることができる
- 食事のみで管理されているセリアック病の被験者
- 研究治療初回投与の6か月以内の心筋梗塞および/または症状性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会分類＞クラスII、付録2）
- 研究治療初回投与の6か月以内の動脈血栓症（例：脳卒中または一過性脳虚血発作）の既往歴
- 間質性肺疾患（ILD）または活動性非感染性肺炎の証拠
- 固形臓器移植の既往歴
- 研究治療初回投与の28日以内の大手術
活動性HIVまたは肝炎感染症の存在
- HIV感染：抗ウイルス療法を受け、検出不可能なウイルス量のHIV感染被験者は、地域または施設のガイドラインに従い、研究治療期間中の再活性化の定期的モニタリングを条件に許可される。
- 活動性C型肝炎感染症（検出可能なC型肝炎抗体[HCV Ab]および定量限界を超えるC型肝炎ウイルス[HCV] RNAウイルス量の被験者）は許可されない。HCV抗体陽性（HCV Ab陽性）および定量限界以下のHCV RNAウイルス量（HCV RNA陰性）の被験者は、前治療の有無を問わず許可される。
- 活動性B型肝炎感染症（B型肝炎表面抗原陽性[HBsAg陽性]および定量限界を超えるB型肝炎ウイルス[HBV] DNAウイルス量[HBV DNA陽性]の被験者）は許可されない。治癒したHBV感染症（HBV表面抗原陰性[HBsAg陰性]およびHBVコア抗体陽性[抗HBc陽性]で、その後定量限界以下のHBV DNAウイルス量[HBV DNA陰性]）の被験者は、地域または施設のガイドラインに従い、研究治療期間中の再活性化の定期的モニタリングおよびHBV予防療法の必要性の評価を条件に許可される。非活動性HBV感染症（不活性キャリア状態、HBV表面抗原陽性[HBsAg陽性]および定量限界以下のHBV DNAウイルス量[HBV DNA陰性]）の被験者は、地域または施設のガイドラインに従い、研究治療期間中の再活性化の定期的モニタリングおよびHBV予防療法の必要性の評価を条件に許可される。
研究治療初回投与の14日以内に全身コルチコステロイド療法または他の形態の免疫抑制療法を受けていること
a. 低用量コルチコステロイド（プレドニゾン≦10mg/日または同等量）は研究中に許可される。
研究治療初回投与の7日以内に、急性および/または制御不能な活動性全身感染症を示す症状および/または臨床徴候および/または画像所見を有する被験者
a. 注：単純性尿路感染症および非複雑性細菌性咽頭炎は、積極的治療に反応している場合に許可される。経口抗生物質を必要とし、24時間以上無熱、白血球増多なし、感染症の臨床徴候なしの被験者は適格である。慢性感染症状態のスクリーニングは、除外基準として特に記載されていない限り不要である。
- 研究治療初回投与の4週間以内の生ウイルス（弱毒生ワクチンを含む）による治療。不活化ワクチン（例：非生または非複製剤）および非複製生ウイルスワクチン（例：mpox感染症のJynneos）は、研究治療初回投与の3日前まで許可される。
- DLL3経路のいかなる選択的阻害剤による前治療
- 他の抗癌療法を受けていること。切除乳癌の補助ホルモン療法は許可される。
- 登録の28日以内の他の研究治験での治療
- 妊娠可能な女性被験者で、治療中およびタルラタマブ最終投与後60日間、プロトコル指定の避妊法（付録3）を使用する意思がないこと
- 研究中およびタルラタマブ最終投与後60日間まで授乳中または授乳を計画している女性被験者
- 研究中およびタルラタマブ最終投与後60日間まで妊娠を計画しているまたは卵子提供を計画している女性被験者
- 妊娠可能な女性被験者で、スクリーニング時に高感度血清妊娠検査により陽性妊娠検査が確認されたもの
- 妊娠可能な女性パートナーがいる男性被験者で、治療中およびタルラタマブ最終投与後60日間、禁欲（異性間性交を控える）または避妊を行う意思がないこと
- 妊娠中のパートナーがいる男性被験者で、治療中およびタルラタマブ最終投与後60日間、禁欲またはコンドーム使用を行う意思がないこと
- 治療中およびタルラタマブ最終投与後60日間、精子提供を控える意思がない男性被験者
- 被験者がタルラタマブ投与中に投与される製品または成分のいずれかに対する既知の過敏症を有すること
- 研究者の判断により、被験者の安全性にリスクをもたらす、または研究評価、手順、または完了に干渉する、他の臨床的に有意な障害、状態、または疾患（上記で概説したものを除く）の既往歴または証拠。
- 被験者および研究者の知る限り、すべてのプロトコル要件の研究訪問または手順を完了できない、および/またはすべての必要な研究手順に従わない可能性が高い被験者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：タルラタマブ
タルラタマブ静脈内投与：サイクル1の1日目に1 mg、8日目と15日目に10 mgを投与。その後は28日間のサイクルで2週間ごとに投与
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サイクル1：1日目に1 mg、その後8日目と15日目に10 mg 以降のサイクル：28日間のサイクルで2週間ごとに10 mg 治療は許容できない毒性または疾患の進行まで継続
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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頭蓋内全奏効率 (ORR)
時間枠：最長36ヶ月
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脳転移ORRは、RANO-BM基準に基づく脳MRI検査において、中央およびローカル治験責任医師の評価による最良全奏効が完全奏効（CR）または部分奏効（PR）であった患者の割合と定義されます
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最長36ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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頭蓋外無増悪生存期間
時間枠：最大36ヶ月
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頭蓋外無増悪生存期間（PFS）は、CTに基づくRECIST 1.1に従って評価されます。 PFSは、治療開始日から、初回の文書化された増悪またはあらゆる原因による死亡と定義されるイベント発生日までの期間です。 |
最大36ヶ月
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全体的なPFS
時間枠：最大36か月
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全体的な無増悪生存期間（PFS）は、頭蓋外病変に対してはCTに基づくRECIST 1.1、脳転移に対してはMRIに基づくRANO-BMに従って評価されます。
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最大36か月
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全生存期間
時間枠：最長48ヶ月
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全生存期間（OS）は、治療開始日からあらゆる原因による死亡日までの期間と定義されます
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最長48ヶ月
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CTCAEおよびASTCT基準による有害事象を経験した患者数
時間枠：最長36ヶ月
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ASTCT 2019基準による免疫効果細胞関連神経毒性症候群（ICANS）およびサイトカイン放出症候群（CRS）に従った、およびCTCAE v5.0によるその他の有害事象に従った、有害事象を経験した患者数。
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最長36ヶ月
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脳転移（BM）疾患制御率（DCR）
時間枠：最大36ヶ月
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DCRは、脳MRIによるRANO-BM基準に基づき、最良全奏効（BOR）が完全奏効（CR）、部分奏効（PR）、疾患安定（SD）または非CR/非PDである参加者の割合として定義されます
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最大36ヶ月
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中央神経系無増悪生存期間中央値
時間枠：最大36か月
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脳MRIのRANO-BM基準によると
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最大36か月
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頭蓋外ORR
時間枠：最大36か月
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頭蓋外ORRは、CTで測定したRECIST 1.1に基づいて評価されます。
ORRは、現地試験責任医師の評価に基づき、最良全奏効が完全奏効（CR）または部分奏効（PR）であった患者の割合と定義されます
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最大36か月
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頭蓋外DCR
時間枠：最大36ヶ月
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頭蓋外DCRは、CTで測定し、RECIST 1.1に従って評価されます。
DCRは、最良の全奏効（BOR）がCR、PR、安定疾患（SD）、または非CR/非PDである参加者の割合として定義されます。 |
最大36ヶ月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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タルラタマブの有効性と併用ステロイド使用との関連
時間枠：最大36か月
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探索的エンドポイント：ステロイドを併用した患者と併用しなかった患者におけるタルラタマブの有効性の比較。
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最大36か月
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SCLC反応に関連して、脳脊髄液（腰椎穿刺による）と末梢血の免疫環境を評価する
時間枠：最大36ヶ月
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探索的エンドポイント： 腫瘍反応（骨髄および頭蓋外反応、例えば疾患の進行、安定した疾患、または（部分的な）反応）を、それぞれ脳脊髄液および末梢血中の免疫細胞のベースライン評価および12週間評価に関連付けて評価します。 腰椎穿刺は必須ではありません |
最大36ヶ月
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頭蓋放射線療法歴との関連におけるタルラタマブの有効性（生存期間）
時間枠：最大36か月
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探索的エンドポイント：頭蓋放射線療法を過去に受けた患者におけるタルラタマブの有効性と、頭蓋放射線療法を過去に受けていない患者における有効性の比較
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最大36か月
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頭蓋放射線療法歴との関連におけるタルラタマブの安全性（有害事象）
時間枠：最長36か月
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探索的エンドポイント：頭蓋放射線療法を既往に受けた患者におけるタルラタマブの安全性と、頭蓋放射線療法を既往に受けていない患者におけるタルラタマブの安全性の比較
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最長36か月
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併用ステロイド使用に関連したタルラタマブの安全性（すなわち、有害事象）
時間枠：最大36ヶ月
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探索的エンドポイント：ステロイドを併用した患者におけるタルラタマブの安全性と、ステロイド非併用患者における安全性の比較
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最大36ヶ月
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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