Tarlatamab per metastasi cerebrali da SCLC (T-BRAIN)

Criteri di inclusione:

Per poter essere idoneo a partecipare a questo studio, un soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Consenso informato firmato e scritto
2. Età di 18 anni o superiore
3. Pazienti con SCLC metastatico accertato istologicamente
4. Pre-trattati con almeno una chemioterapia doppia a base di platino con o senza immunoterapia, nessun limite massimo di precedenti linee di terapia sistemica
5. PS WHO/ECOG 0-1
6. Aspettativa di vita stimata di 12 settimane o più

7. Almeno una metastasi cerebrale attiva (di nuova diagnosi o inequivocabilmente progressiva) non trattata e asintomatica ≥ 5 mm:

   1. I soggetti con la lesione intracranica misurabile più grande ≥5 mm ma <10 mm possono essere ammessi previo accordo con lo sperimentatore (per i pazienti con lesioni bersaglio di ≥ 5 mm ma <10 mm, è richiesta una risonanza magnetica cerebrale con spessore di fetta di 1,5 mm).
   2. "Non trattata" si riferisce alla lesione non precedentemente trattata con radiochirurgia/terapia stereotassica (SRS/SRT) o chirurgia.
   3. È consentito un precedente trattamento con radioterapia cerebrale totale o chirurgia locale a condizione che da allora si sia verificata una progressione inequivocabile nella lesione.
8. Per almeno 7 giorni prima dell'inizio dello studio: il paziente deve essere asintomatico per le metastasi del SNC e assumere una dose stabile di farmaci antiepilettici e corticosteroidi. La dose massima di steroidi è di 10 mg di prednisolone o equivalente/giorno, la dose deve essere annotata.

9. Funzione d'organo e midollo osseo adeguate, definite come:

   a. Funzione ematologica: i. Conta assoluta dei neutrofili ≥1.5 x10⁹/L ii. Conta piastrinica ≥ 100 x10⁹/L iii. Emoglobina ≥ 5.6 mmol/l b. Funzione coagulativa: i. Tempo di protrombina (PT)/ rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1.5 x limite superiore normale (ULN) istituzionale, tranne per i soggetti in terapia anticoagulante, che devono essere in terapia anticoagulante a dose stabile per 6 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio.

   c. Funzione renale: i. Filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata con la formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) > 30 mL/min/1.73 m² d. Funzione epatica: i. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 3x ULN (o < 5x ULN per soggetti con metastasi epatiche) ii. Bilirubina totale < 1.5x ULN (o < 2x ULN per soggetti con metastasi epatiche), tranne per soggetti con malattia di Gilbert e. Funzione polmonare: i. Nessun versamento pleurico clinicamente significativo. Sono consentiti versamenti pleurici gestiti con catetere pleurico permanente (es. PleurX).

ii. Saturazione basale di ossigeno > 90% in aria ambiente f. Funzione cardiaca: i. Frazione di eiezione cardiaca ≥50%, nessun versamento pericardico clinicamente significativo come determinato da un ecocardiogramma (ECHO) o da una scansione di acquisizione multigate (MUGA), e nessun reperto elettrocardiografico (ECG) clinicamente significativo.

Criteri di esclusione:

Un potenziale soggetto che soddisfa uno qualsiasi dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

1. Metastasi cerebrali sintomatiche (se asintomatiche con corticosteroidi con una dose massima di steroidi di 10 mg di prednisolone o equivalente/giorno, il paziente è idoneo). In caso di dubbio, è necessaria una discussione con lo sponsor.
2. Metastasi leptomeningee (valutate con risonanza magnetica cerebrale)
3. Metastasi cerebrali in area eloquente (da discutere con il neuro-oncologo)
4. Controindicazione per la risonanza magnetica
5. Precedente storia di eventi gravi o pericolosi per la vita derivanti da qualsiasi terapia immunomediata
6. Tossicità di grado 2 o superiore da precedente terapia sistemica, tranne per l'alopecia

7. Storia di altra neoplasia maligna negli ultimi 2 anni, con le seguenti eccezioni:

   1. Neoplasia maligna trattata con intento curativo prima dell'arruolamento, senza malattia attiva nota e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante, dopo discussione con lo sponsor
   2. Carcinoma cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattati senza evidenza di malattia
   3. Carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
   4. Carcinoma duttale mammario in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
   5. Neoplasia intraepiteliale prostatica senza evidenza di cancro alla prostata
   6. Carcinoma papillare non invasivo o carcinoma in situ uroteliale adeguatamente trattato

8. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusi malattie infiammatorie intestinali [es. colite o malattia di Crohn], lupus eritematoso sistemico, sarcoidosi, granulomatosi con poliangioite, malattia di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc), polmonite autoimmune e miocardite autoimmune. Le seguenti sono eccezioni a questo criterio:

   1. Soggetti con vitiligine o alopecia
   2. Soggetti con ipotiroidismo (es. conseguente a sindrome di Hashimoto) stabile in terapia ormonale sostitutiva
   3. Qualsiasi condizione cutanea cronica che non richieda terapia sistemica
   4. Soggetti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi ma solo dopo consultazione con lo sponsor
   5. Soggetti con malattia celiaca controllata solo dalla dieta
9. Infarto miocardico e/o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association > classe II, appendice 2), entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio
10. Storia di trombosi arteriosa (es. ictus o attacco ischemico transitorio) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio
11. Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva
12. Storia di trapianto di organo solido
13. Procedure chirurgiche maggiori entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio

14. Presenza di infezione attiva da HIV o epatite

    1. Infezione da HIV: sono consentiti soggetti con infezione da HIV in terapia antivirale e carica virale non rilevabile, con l'obbligo di monitoraggio regolare per la riattivazione per la durata del trattamento nello studio secondo le linee guida locali o istituzionali.
    2. Infezione attiva da epatite C (soggetti con anticorpi contro l'epatite C [HCV Ab] rilevabili e carica virale dell'RNA del virus dell'epatite C (HCV) superiore al limite di quantificazione) non sono ammessi. Sono consentiti soggetti con presenza di anticorpi contro l'HCV (HCV Ab positivo) e carica virale dell'RNA dell'HCV al di sotto del limite di quantificazione (HCV RNA negativo) con o senza precedente trattamento.
    3. Infezione attiva da epatite B (soggetti con presenza di antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg-positivo] e carica virale del DNA del virus dell'epatite B (HBV) superiore al limite di quantificazione [HBV DNA positivo) non sono ammessi. Sono consentiti soggetti con infezione da HBV risolta, definita come assenza di antigene di superficie dell'HBV (HBsAg-negativo) e presenza di anticorpi contro il core dell'HBV (anti-HBc positivo) seguita da una carica virale del DNA dell'HBV al di sotto del limite di quantificazione (HBV DNA negativo) con l'obbligo di monitoraggio regolare per la riattivazione per la durata del trattamento nello studio e valutando la necessità di terapia profilattica per l'HBV secondo le linee guida locali o istituzionali. Sono consentiti soggetti con infezione da HBV inattiva (stato di portatore inattivo), definita come presenza di antigene di superficie dell'HBV (HBsAg-positivo) e carica virale del DNA dell'HBV al di sotto del limite di quantificazione (HBV DNA negativo) con l'obbligo di monitoraggio regolare per la riattivazione per la durata del trattamento nello studio e valutando la necessità di terapia profilattica per l'HBV secondo le linee guida locali o istituzionali.

15. Ricezione di terapia corticosteroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio

    a. Sono consentiti corticosteroidi a basso dosaggio (prednisone ≤ 10 mg al giorno o equivalente) durante lo studio.

16. Soggetti con sintomi e/o segni clinici e/o segni radiografici che indicano un'infezione sistemica attiva acuta e/o non controllata entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio

    a. Nota: sono consentite semplici infezioni del tratto urinario e faringiti batteriche non complicate se rispondono al trattamento attivo. Sono idonei soggetti che richiedono antibiotici orali che sono stati afebbrile > 24 ore, non hanno leucocitosi, né segni clinici di infezione. Lo screening per condizioni infettive croniche non è richiesto se non diversamente indicato come criterio di esclusione.

17. Trattamento con virus vivo, inclusa vaccinazione con virus vivo attenuato, entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio. Vaccini inattivati (es. non vivi o con agente non replicante) e vaccini virali vivi non replicanti (es. Jynneos per infezione da mpox) entro 3 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio
18. Terapia precedente con qualsiasi inibitore selettivo della via DLL3
19. Ricezione di un'altra terapia antitumorale. È consentita la terapia ormonale adiuvante per il cancro al seno resecato.
20. Trattamento in un altro studio sperimentale alternativo entro 28 giorni prima dell'arruolamento
21. Soggetti di sesso femminile in età fertile non disposti a utilizzare il metodo di contraccezione specificato dal protocollo (appendice 3) durante il trattamento e per ulteriori 60 giorni dopo l'ultima dose di tarlatamab
22. Soggetti di sesso femminile che allattano al seno o che pianificano di allattare al seno durante lo studio fino a 60 giorni dopo l'ultima dose di tarlatamab
23. Soggetti di sesso femminile che pianificano di diventare gravide o donare ovuli durante lo studio fino a 60 giorni dopo l'ultima dose di tarlatamab
24. Soggetti di sesso femminile in età fertile con un test di gravidanza positivo valutato allo screening con un test di gravidanza sierologico altamente sensibile
25. Soggetti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile che non sono disposti a praticare l'astinenza sessuale (astenersi da rapporti eterosessuali) o a utilizzare contraccezione durante il trattamento e per ulteriori 60 giorni dopo l'ultima dose di tarlatamab
26. Soggetti di sesso maschile con una partner gravida che non sono disposti a praticare l'astinenza o a utilizzare un preservativo durante il trattamento e per ulteriori 60 giorni dopo l'ultima dose di tarlatamab
27. Soggetti di sesso maschile non disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento e per ulteriori 60 giorni dopo l'ultima dose di tarlatamab
28. Il soggetto ha una sensibilità nota a uno qualsiasi dei prodotti o componenti da somministrare durante la somministrazione di tarlatamab.
29. Storia o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa (ad eccezione di quelli sopra delineati) che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe rappresentare un rischio per la sicurezza del soggetto o interferire con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio.
30. Soggetti che probabilmente non saranno disponibili per completare tutte le visite o procedure di studio richieste dal protocollo, e/o per rispettare tutte le procedure di studio richieste per quanto noto al soggetto e allo sperimentatore.