Тарлатамаб при метастазах в мозг при МРЛ (T-BRAIN)

Критерии включения:

Для участия в этом исследовании субъект должен соответствовать всем следующим критериям:

1. Подписанное письменное информированное согласие
2. Возраст 18 лет и старше
3. Пациенты с патологически подтвержденным метастатическим МРЛ
4. Предыдущее лечение по крайней мере двойной химиотерапией на основе платины с иммунотерапией или без нее, без ограничения по количеству предыдущих линий системной терапии
5. ВОЗ/ECOG PS 0-1
6. Расчетная продолжительность жизни 12 недель и более

7. По крайней мере одно бессимптомное активное (вновь диагностированное или явно прогрессирующее) нелеченное метастазирование в головной мозг ≥ 5 мм:

   1. Субъекты с наибольшим измеримым внутричерепным поражением ≥5 мм, но <10 мм, могут быть допущены к включению по согласованию с исследователем (для пациентов с целевыми поражениями ≥ 5 мм, но <10 мм требуется МРТ головного мозга с толщиной среза 1,5 мм).
   2. «Нелеченное» означает, что поражение ранее не лечилось стереотаксической радиохирургией/терапией (SRS/SRT) или хирургическим путем.
   3. Предыдущее лечение с помощью облучения всего головного мозга или локальной хирургии допустимо при условии, что с тех пор произошло явное прогрессирование в поражении.
8. По крайней мере за 7 дней до начала исследования: пациент должен быть бессимптомным от метастазов ЦНС и принимать стабильную дозу противоэпилептических препаратов и кортикостероидов. Максимальная доза стероидов составляет 10 мг преднизолона или эквивалента/день, доза должна быть отмечена.

9. Адекватная функция органов и костного мозга, определяемая как:

   a. Гематологическая функция: i. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 x109/л ii. Количество тромбоцитов ≥ 100 x109/л iii. Гемоглобин ≥ 5,6 ммоль/л b. Функция свертывания: i. Протромбиновое время (ПВ)/ международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x верхнего предела нормы (ВПН) учреждения, за исключением субъектов, получающих антикоагулянтную терапию, которые должны получать стабильную дозу антикоагулянтной терапии в течение 6 недель до начала лечения в исследовании.

   c. Почечная функция: i. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) на основе расчета MDRD > 30 мл/мин/1,73 м² d. Печеночная функция: i. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3x ВПН (или < 5x ВПН для субъектов с метастазами в печень) ii. Общий билирубин < 1,5x ВПН (или < 2x ВПН для субъектов с метастазами в печень), за исключением субъектов с болезнью Жильбера e. Легочная функция: i. Отсутствие клинически значимого плеврального выпота. Плевральные выпоты, контролируемые с помощью постоянного плеврального катетера (например, PleurX), разрешены.

ii. Базальная сатурация кислорода > 90% на комнатном воздухе f. Сердечная функция: i. Фракция выброса сердца ≥50%, отсутствие клинически значимого перикардиального выпота, определенного с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) или мультигейт-сканирования (MUGA), и отсутствие клинически значимых изменений на электрокардиограмме (ЭКГ)

Критерии исключения:

Потенциальный субъект, соответствующий любому из следующих критериев, будет исключен из участия в этом исследовании:

1. Симптомные метастазы в головной мозг (если бессимптомные с кортикостероидами с максимальной дозой стероидов 10 мг преднизолона или эквивалента/день, пациент имеет право). Если есть сомнения, необходимо обсуждение со спонсором.
2. Лептоменингеальные метастазы (оцениваются с помощью МРТ головного мозга)
3. Метастазы в головной мозг в элоквентных зонах (подлежит обсуждению с нейроонкологом)
4. Противопоказание для МРТ
5. Предыдущая история тяжелых или угрожающих жизни событий от любой иммуноопосредованной терапии
6. Токсичность 2 степени или выше от предыдущей системной терапии, за исключением алопеции

7. История другого злокачественного новообразования в течение последних 2 лет, за следующими исключениями:

   1. Злокачественное новообразование, леченное с целью излечения до включения, без известного активного заболевания и, по мнению лечащего врача, имеющее низкий риск рецидива после обсуждения со спонсором
   2. Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания
   3. Адекватно леченный рак шейки матки in situ без признаков заболевания
   4. Адекватно леченный протоковый рак молочной железы in situ без признаков заболевания
   5. Простатическая интраэпителиальная неоплазия без признаков рака простаты
   6. Адекватно леченный уротелиальный папиллярный неинвазивный рак или рак in situ

8. Активные или ранее документированные аутоиммунные или воспалительные расстройства (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], системную красную волчанку, саркоидоз, гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и т.д.), аутоиммунный пневмонит и аутоиммунный миокардит. Следующие являются исключениями из этого критерия:

   1. Субъекты с витилиго или алопецией
   2. Субъекты с гипотиреозом (например, вследствие синдрома Хашимото), стабильным на заместительной гормональной терапии
   3. Любое хроническое кожное заболевание, не требующее системной терапии
   4. Субъекты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации со спонсором
   5. Субъекты с целиакией, контролируемой только диетой
9. Инфаркт миокарда и/или симптоматическая застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская сердечная ассоциация > класс II, приложение 2) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого лечения
10. История артериального тромбоза (например, инсульт или транзиторная ишемическая атака) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого лечения
11. Признаки интерстициальной болезни легких (ИБЛ) или активного, неинфекционного пневмонита
12. История трансплантации твердых органов
13. Крупные хирургические процедуры в течение 28 дней до первой дозы исследуемого лечения

14. Наличие активной ВИЧ или гепатитной инфекции

    1. ВИЧ-инфекция: субъекты с ВИЧ-инфекцией, получающие антиретровирусную терапию и имеющие неопределяемую вирусную нагрузку, допускаются с требованием регулярного мониторинга реактивации в течение всего периода лечения в исследовании в соответствии с местными или институциональными рекомендациями.
    2. Активная инфекция гепатита С (субъекты с определяемым антителом к гепатиту С [HCV Ab] и вирусной нагрузкой РНК вируса гепатита С (HCV) выше предела количественного определения) не допускаются. Субъекты с наличием антитела к HCV (HCV Ab положительный) и вирусной нагрузкой РНК HCV ниже предела количественного определения (HCV RNA отрицательный) с предшествующим лечением или без него допускаются.
    3. Активная инфекция гепатита В (субъекты с наличием поверхностного антигена гепатита В [HBsAg-положительный] и вирусной нагрузкой ДНК вируса гепатита В (HBV) выше предела количественного определения [HBV DNA положительный) не допускаются. Субъекты с разрешившейся HBV-инфекцией, определяемой как отсутствие поверхностного антигена HBV (HBsAg-отрицательный) и наличие антитела к ядерному антигену HBV (anti-HBc положительный) с последующей вирусной нагрузкой ДНК HBV ниже предела количественного определения (HBV DNA отрицательный), допускаются с требованием регулярного мониторинга реактивации в течение всего периода лечения в исследовании и оценки необходимости профилактической терапии HBV в соответствии с местными или институциональными рекомендациями. Субъекты с неактивной HBV-инфекцией (неактивное носительство), определяемой как наличие поверхностного антигена HBV (HBsAg-положительный) и вирусной нагрузкой ДНК HBV ниже предела количественного определения (HBV DNA отрицательный), допускаются с требованием регулярного мониторинга реактивации в течение всего периода лечения в исследовании и оценки необходимости профилактической терапии HBV в соответствии с местными или институциональными рекомендациями.

15. Получение системной кортикостероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения

    a. Низкие дозы кортикостероидов (преднизон ≤ 10 мг в день или эквивалент) разрешены во время исследования.

16. Субъекты с симптомами и/или клиническими признаками и/или рентгенологическими признаками, указывающими на острую и/или неконтролируемую активную системную инфекцию в течение 7 дней до первой дозы исследуемого лечения

    a. Примечание: простые инфекции мочевыводящих путей и неосложненные бактериальные фарингиты разрешены, если наблюдается ответ на активное лечение. Субъекты, требующие пероральных антибиотиков, у которых отсутствует лихорадка > 24 часа, нет лейкоцитоза и клинических признаков инфекции, имеют право. Скрининг на хронические инфекционные состояния не требуется, если не указано иное как критерий исключения.

17. Лечение живым вирусом, включая живые аттенуированные вакцины, в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. Неактивные вакцины (например, неживые или нереплицирующиеся агенты) и живые вирусные нереплицирующиеся вакцины (например, Jynneos для инфекции mpox) в течение 3 дней до первой дозы исследуемого лечения.
18. Предыдущая терапия любым селективным ингибитором пути DLL3
19. Получение другой противоопухолевой терапии. Адъювантная гормональная терапия по поводу резектабельного рака молочной железы разрешена.
20. Лечение в другом исследовательском исследовании в течение 28 дней до включения
21. Женщины детородного возраста, не желающие использовать метод контрацепции, указанный в протоколе (приложение 3), во время лечения и в течение дополнительных 60 дней после последней дозы тарлатамаба
22. Женщины, кормящие грудью или планирующие кормить грудью во время исследования и до 60 дней после последней дозы тарлатамаба
23. Женщины, планирующие беременность или донорство яйцеклеток во время исследования и до 60 дней после последней дозы тарлатамаба
24. Женщины детородного возраста с положительным тестом на беременность, оцененным при скрининге с помощью высокочувствительного сывороточного теста на беременность
25. Мужчины с партнершей детородного возраста, которые не желают практиковать половое воздержание (воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов) или использовать контрацепцию во время лечения и в течение дополнительных 60 дней после последней дозы тарлатамаба
26. Мужчины с беременной партнершей, которые не желают практиковать воздержание или использовать презерватив во время лечения и в течение дополнительных 60 дней после последней дозы тарлатамаба
27. Мужчины, не желающие воздерживаться от донорства спермы во время лечения и в течение дополнительных 60 дней после последней дозы тарлатамаба
28. Субъект имеет известную чувствительность к любому из продуктов или компонентов, которые будут вводиться во время дозирования тарлатамаба.
29. История или признаки любого другого клинически значимого расстройства, состояния или заболевания (за исключением указанных выше), которые, по мнению исследователя, могут представлять риск для безопасности субъекта или мешать оценке, процедурам или завершению исследования.
30. Субъекты, которые, вероятно, не смогут пройти все визиты или процедуры, требуемые протоколом, и/или соблюсти все требуемые процедуры исследования, насколько это известно субъекту и исследователю.