Tarlatamab para Metástases Cerebrais de Carcinoma de Pequenas Células do Pulmão (T-BRAIN)

Critérios de Inclusão:

Para ser elegível para participar neste estudo, um sujeito deve cumprir todos os seguintes critérios:

1. Consentimento informado assinado e por escrito
2. Idade igual ou superior a 18 anos
3. Pacientes com carcinoma de pequenas células do pulmão metastático comprovado por patologia
4. Pré-tratados com pelo menos quimioterapia dupla com platina com ou sem imunoterapia, sem limite máximo de linhas anteriores de terapia sistémica
5. Estado de desempenho WHO/ECOG 0-1
6. Expectativa de vida estimada de 12 semanas ou mais

7. Pelo menos uma metástase cerebral ativa (recém-diagnosticada ou inequivocamente progressiva) não tratada e assintomática ≥ 5mm:

   1. Sujeitos com a maior lesão intracraniana mensurável ≥5 mm mas <10mm podem ser autorizados a inscrever-se mediante acordo com o investigador (para pacientes com lesões-alvo de ≥5mm mas <10mm, é necessária RM cerebral com espessura de corte de 1,5mm).
   2. "Não tratada" refere-se à lesão não ter sido previamente tratada com radiocirurgia/terapia estereotáxica (SRS/SRT) ou cirurgia.
   3. Tratamento prévio com radioterapia de cérebro inteiro ou cirurgia local é permitido desde que tenha ocorrido progressão inequívoca na lesão desde então
8. Durante pelo menos 7 dias antes do início do estudo: O paciente deve estar assintomático de metástases do SNC e em dose estável de anti-epiléticos e corticosteroides. A dose máxima de esteroides é de 10 mg de prednisolona ou equivalente/dia, a dose deve ser registada.

9. Função orgânica e da medula óssea adequada, definida como:

   a. Função hematológica: i. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x109/L ii. Contagem de plaquetas ≥100 x109/L iii. Hemoglobina ≥5,6 mmol/L b. Função de coagulação: i. Tempo de protrombina (PT)/ razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤1,5 x limite superior normal (ULN) institucional, exceto para sujeitos em anticoagulação, que devem estar em dose estável de terapia anticoagulante durante 6 semanas antes do início do tratamento do estudo.

   c. Função renal: i. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) baseada no cálculo da Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) >30 mL/min/1,73 m2 d. Função hepática: i. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <3x ULN (ou <5x ULN para sujeitos com metástases hepáticas) ii. Bilirrubina total <1,5x ULN (ou <2x ULN para sujeitos com metástases hepáticas), exceto para sujeitos com doença de Gilbert e. Função pulmonar: i. Sem derrame pleural clinicamente significativo. Derrames pleurais controlados com cateter pleural permanente (ex., PleurX) são permitidos.

ii. Saturação de oxigénio basal >90% em ar ambiente f. Função cardíaca: i. Fração de ejeção cardíaca ≥50%, sem derrame pericárdico clinicamente significativo determinado por ecocardiograma (ECHO) ou cintigrafia de aquisição multigatilhada (MUGA), e sem achado clinicamente significativo no eletrocardiograma (ECG)

Critérios de Exclusão:

Um potencial sujeito que cumpra qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

1. Metástases cerebrais sintomáticas (se assintomáticas com corticosteroides com dose máxima de esteroides de 10 mg de prednisolona ou equivalente/dia, o paciente é elegível). Em caso de dúvida, é necessária discussão com o patrocinador
2. Metástases leptomeníngeas (avaliadas com RM cerebral)
3. Metástases cerebrais em área eloquente (a discutir com neuro-oncologista)
4. Contra-indicação para RM
5. Histórico prévio de eventos graves ou com risco de vida de qualquer terapia imuno-mediada
6. Toxicidade grau 2 ou superior de terapia sistémica anterior, exceto alopecia

7. Histórico de outra malignidade nos últimos 2 anos, com as seguintes exceções:

   1. Malignidade tratada com intenção curativa antes da inscrição, sem doença ativa conhecida e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico tratante, após discussão com o patrocinador
   2. Carcinoma de pele não melanoma ou lentigo maligna adequadamente tratados sem evidência de doença
   3. Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
   4. Carcinoma ductal da mama in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
   5. Neoplasia intraepitelial prostática sem evidência de cancro da próstata
   6. Carcinoma papilar não invasivo ou carcinoma in situ urotelial adequadamente tratado

8. Doenças autoimunes ou inflamatórias ativas ou documentadas previamente (incluindo doença inflamatória intestinal [ex. colite ou doença de Crohn], lúpus eritematoso sistémico, sarcoidose, granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatoide, hipofisite, uveíte, etc), pneumonite autoimune e miocardite autoimune. As seguintes são exceções a este critério:

   1. Sujeitos com vitiligo ou alopecia
   2. Sujeitos com hipotiroidismo (ex. após síndrome de Hashimoto) estável em terapia de reposição hormonal
   3. Qualquer condição cutânea crónica que não requeira terapia sistémica
   4. Sujeitos sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas apenas após consulta com o patrocinador
   5. Sujeitos com doença celíaca controlada apenas por dieta
9. Enfarte do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe >II da Associação de Nova Iorque, apêndice 2), nos 6 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo
10. Histórico de trombose arterial (ex. AVC ou ataque isquémico transitório) nos 6 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo
11. Evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite ativa não infecciosa
12. Histórico de transplante de órgão sólido
13. Procedimentos cirúrgicos maiores dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

14. Presença de infeção ativa por VIH ou hepatite

    1. Infeção por VIH: sujeitos com infeção por VIH em terapia antiviral e carga viral indetetável são permitidos com requisito de monitorização regular para reativação durante a duração do tratamento no estudo conforme orientações locais ou institucionais
    2. Infeção ativa por hepatite C (sujeitos com anticorpo da hepatite C detetável [HCV Ab] e carga viral de vírus da hepatite C (HCV) acima do limite de quantificação) não são permitidos. Sujeitos com presença de anticorpo da hepatite C (HCV Ab positivo) e carga viral de HCV abaixo do limite de quantificação (HCV RNA negativo) com ou sem tratamento prévio são permitidos
    3. Infeção ativa por hepatite B (sujeitos com presença de antigénio de superfície da hepatite B [HBsAg-positivo] e carga viral de vírus da hepatite B (HBV) acima do limite de quantificação [HBV DNA positivo) não são permitidos. Sujeitos com infeção por HBV resolvida, definida como ausência de antigénio de superfície da HBV (HBsAg-negativo) e presença de anticorpo do núcleo da HBV (anti-HBc positivo) seguida por carga viral de HBV abaixo do limite de quantificação (HBV DNA negativo) são permitidos com requisito de monitorização regular para reativação durante a duração do tratamento no estudo e avaliação da necessidade de terapia profilática para HBV conforme orientações locais ou institucionais. Sujeitos com infeção por HBV inativa (estado de portador inativo), definida como presença de antigénio de superfície da HBV (HBsAg-positivo) e carga viral de HBV abaixo do limite de quantificação (HBV DNA negativo) são permitidos com requisito de monitorização regular para reativação durante a duração do tratamento no estudo e avaliação da necessidade de terapia profilática para HBV conforme orientações locais ou institucionais.

15. Receber terapia sistémica com corticosteroides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

    a. Corticosteroides em baixa dose (prednisona ≤10 mg por dia ou equivalente é permitido durante o estudo)

16. Sujeitos com sintomas e/ou sinais clínicos e/ou sinais radiológicos que indiquem uma infeção sistémica ativa aguda e/ou descontrolada dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

    a. Nota: infeções urinárias simples e faringite bacteriana não complicada são permitidas se houver resposta ao tratamento ativo. Sujeitos que necessitem de antibióticos orais e que estejam afebris >24 horas, sem leucocitose, nem sinais clínicos de infeção são elegíveis. Rastreio para condições infeciosas crónicas não é necessário salvo indicação em contrário como critério de exclusão.

17. Tratamento com vírus vivo, incluindo vacinação com vírus vivo atenuado, dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Vacinas inativas (ex. não vivas ou com agente não replicante) e vacinas virais vivas não replicantes (ex. Jynneos para infeção por mpox) dentro de 3 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
18. Terapia prévia com qualquer inibidor seletivo da via DLL3
19. Receber outra terapia anticancerígena. Terapia hormonal adjuvante para cancro da mama ressecado é permitida.
20. Tratamento em outro ensaio investigacional alternativo dentro de 28 dias antes da inscrição
21. Sujeitos do sexo feminino com potencial de engravidar que não estejam dispostas a usar o método de contraceção especificado no protocolo (apêndice 3) durante o tratamento e por mais 60 dias após a última dose de tarlatamab
22. Sujeitos do sexo feminino que estejam a amamentar ou que planeiem amamentar durante o estudo até 60 dias após a última dose de tarlatamab
23. Sujeitos do sexo feminino que planeiem engravidar ou doar óvulos durante o estudo até 60 dias após a última dose de tarlatamab
24. Sujeitos do sexo feminino com potencial de engravidar com teste de gravidez positivo avaliado no rastreio por teste de gravidez sérico altamente sensível
25. Sujeitos do sexo masculino com parceira com potencial de engravidar que não estejam dispostos a praticar abstinência sexual (abster-se de relações heterossexuais) ou usar contraceção durante o tratamento e por mais 60 dias após a última dose de tarlatamab
26. Sujeitos do sexo masculino com parceira grávida que não estejam dispostos a praticar abstinência ou usar preservativo durante o tratamento e por mais 60 dias após a última dose de tarlatamab
27. Sujeitos do sexo masculino que não estejam dispostos a abster-se de doar esperma durante o tratamento e por mais 60 dias após a última dose de tarlatamab
28. O sujeito tem sensibilidade conhecida a qualquer dos produtos ou componentes a serem administrados durante a dosagem de tarlatamab.
29. Histórico ou evidência de qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa (com exceção dos descritos acima) que, na opinião do investigador, represente um risco para a segurança do sujeito ou interfira com a avaliação, procedimentos ou conclusão do estudo.
30. Sujeitos com probabilidade de não estarem disponíveis para completar todas as visitas ou procedimentos do estudo exigidos pelo protocolo, e/ou de cumprir todos os procedimentos do estudo exigidos, tanto quanto é do conhecimento do sujeito e dos investigadores.