Tarlatamab för SCLC-hjärnmetastaser (T-BRAIN)

Inklusionskriterier:

För att vara berättigad att delta i denna studie måste en försöksperson uppfylla alla följande kriterier:

1. Undertecknat och skriftligt informerat samtycke
2. Ålder 18 år eller äldre
3. Patienter med patologiskt bevisad metastaserad SCLC (småcellig lungcancer)
4. Föregående behandling med minst platina-dubbelbehandlingskemoterapi med eller utan immunterapi, ingen övre gräns för tidigare linjer av systemisk terapi
5. WHO/ECOG PS 0-1
6. Beräknad livslängd 12 veckor eller mer

7. Minst en asymptomatisk aktiv (nyupptäckt eller otvetydigt progressiv) obehandlad hjärnmetastas ≥ 5 mm:

   1. Försökspersoner med största mätbara intrakraniella lesion ≥5 mm men <10 mm kan tillåtas delta efter överenskommelse med undersökaren (för patienter med mållesioner på ≥ 5 mm men <10 mm krävs 1,5 mm skivtjockleks hjärn-MRT).
   2. "Obehandlad" avser att lesionen inte tidigare har behandlats med stereotaktisk radiofysik/terapi (SRS/SRT) eller kirurgi.
   3. Tidigare behandling med helhjärnestrålning eller lokal kirurgi är tillåten förutsatt att otvetydig progression i lesionen har inträffat sedan dess
8. Under minst 7 dagar före studiestart: Patient måste vara asymptomatisk från CNS-metastaser och ha en stabil dos av antiepileptika och kortikosteroider. Maximal dos av steroider är 10 mg prednisolon eller motsvarande/dag, dosen ska noteras.

9. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion, definierad som:

   a. Hematologisk funktion: i. Absolut neutrofilantal ≥1,5 x109/L ii. Trombocytantal ≥ 100 x109/L iii. Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/l b. Koagulationsfunktion: i. Protrombin tid (PT)/ international normalized ratio (INR) och partiell tromboplastin tid (PTT) eller aktiverad partiell tromboplastin tid (APTT) ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) utom för försökspersoner som får antikoagulantbehandling, som måste ha en stabil dos av antikoagulantterapi i 6 veckor före start av studiebehandling.

   c. Renal funktion: i. Beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) baserad på Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) beräkning > 30 mL/min/1,73 m2 d. Hepatisk funktion: i. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) < 3x ULN (eller < 5x ULN för försökspersoner med levermetastaser) ii. Totalt bilirubin < 1,5x ULN (eller < 2x ULN för försökspersoner med levermetastaser), utom för försökspersoner med Gilberts sjukdom e. Pulmonell funktion: i. Ingen kliniskt signifikant pleuralvätska. Pleuralvätskor som hanteras med kvarvarande pleuralkateter (t.ex. PleurX) är tillåtna.

ii. Basal syremättnad > 90% på rumsluft f. Kardiell funktion: i. Kardiell utstötningsfraktion ≥50%, ingen kliniskt signifikant perikardialvätska som bestäms av ett ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning, och inga kliniskt signifikanta elektrokardiogram (EKG) fynd

Exklusionskriterier:

En potentiell försöksperson som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från deltagande i denna studie:

1. Symptomatisk hjärnmetastas (om asymptomatisk med kortikosteroider med en maximal dos av steroider på 10 mg prednisolon eller motsvarande/dag, är patienten berättigad). Om osäker är diskussion med sponsorn nödvändig
2. Leptomeningeal metastaser (utvärderad med hjärn-MRT)
3. Hjärnmetastas i eloquenta områden (ska diskuteras med neuroonkolog)
4. Kontraindikation för MRT
5. Tidigare historia av svåra eller livshotande händelser från någon immunmedierad terapi
6. Grad 2 eller högre toxicitet från tidigare systemisk terapi, utom för alopeci

7. Historia av annan malignitet under de senaste 2 åren, med följande undantag:

   1. Malignitet behandlad med kurativt syfte före inkludering, utan känd aktiv sjukdom och bedöms ha låg risk för återfall av behandlande läkare, efter diskussion med sponsorn
   2. Tillräckligt behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
   3. Tillräckligt behandlad cervikal cancer in situ utan tecken på sjukdom
   4. Tillräckligt behandlad bröst ductal carcinoma in situ utan tecken på sjukdom
   5. Prostatisk intraepitelial neoplasi utan tecken på prostatacancer
   6. Tillräckligt behandlad urothelial papillär icke-invasiv cancer eller carcinoma in situ

8. Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun eller inflammatorisk störning (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolitis eller Crohns sjukdom], systemisk lupus erythematosus, sarkoidos, granulomatos med polyangit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc), autoimmun pneumonit, och autoimmun myokardit. Följande är undantag från detta kriterium:

   1. Försökspersoner med vitiligo eller alopeci
   2. Försökspersoner med hypotyreos (t.ex. efter Hashimotos syndrom) stabil på hormonsubstitution
   3. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
   4. Försökspersoner utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter konsultation med sponsorn
   5. Försökspersoner med celiaki kontrollerad endast genom diet
9. Myokardieinfarkt och/eller symptomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association > klass II, bilaga 2), inom 6 månader före första dos av studiebehandling
10. Historia av arteriell trombos (t.ex. stroke eller transient ischemisk attack) inom 6 månader före första dos av studiebehandling
11. Tecken på ILD eller aktiv, icke-infektiös pneumonit
12. Historia av solid organtransplantation
13. Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före första dos av studiebehandling

14. Närvaro av aktiv HIV- eller hepatitinfektion

    1. HIV-infektion: försökspersoner med HIV-infektion på antiviral terapi och odetekterbar viral last tillåts med krav på regelbunden övervakning för reaktivering under behandlingens varaktighet enligt lokala eller institutionella riktlinjer
    2. Aktiv hepatit C-infektion (försökspersoner med detekterbar hepatit C-antikropp [HCV Ab] och hepatit C-virus (HCV) RNA viral last över kvantifieringsgränsen) är inte tillåtna. Försökspersoner med närvaro av HCV-antikropp (HCV Ab positiv) och HCV RNA viral last under kvantifieringsgränsen (HCV RNA negativ) med eller utan tidigare behandling tillåts
    3. Aktiv hepatit B-infektion (försökspersoner med närvaro av hepatit B ytantigen [HBsAg-positiv] och hepatit B-virus (HBV) DNA viral last över kvantifieringsgränsen [HBV DNA positiv) är inte tillåtna. Försökspersoner med löst HBV-infektion, definierad som frånvaro av HBV ytantigen (HBsAg-negativ) och närvaro av HBV kärnantikropp (anti-HBc positiv) följt av en HBV DNA viral last under kvantifieringsgränsen (HBV DNA negativ) tillåts med krav på regelbunden övervakning för reaktivering under behandlingens varaktighet och bedömning av behovet av HBV-profilaxiterapi enligt lokala eller institutionella riktlinjer. Försökspersoner med inaktiv HBV-infektion inaktiv bärarstatus, definierad som närvaro av HBV ytantigen (HBsAg-positiv) och HBV DNA viral last under kvantifieringsgränsen (HBV DNA negativ) tillåts med krav på regelbunden övervakning för reaktivering under behandlingens varaktighet och bedömning av behovet av HBV-profilaxiterapi enligt lokala eller institutionella riktlinjer.

15. Får systemisk kortikosteroidterapi eller någon annan form av immunosuppressiv terapi inom 14 dagar före första dos av studiebehandling

    a. Lågdos kortikosteroider (prednison ≤ 10 mg per dag eller motsvarande är tillåtet under studien)

16. Försökspersoner med symptom och/eller kliniska tecken och/eller radiologiska tecken som indikerar en akut och/eller okontrollerad aktiv systemisk infektion inom 7 dagar före första dos av studiebehandling

    a. Obs: enkel urinvägsinfektion och okomplicerad bakteriell faryngit är tillåtna om de svarar på aktiv behandling. Försökspersoner som kräver orala antibiotika som har varit afebrila > 24 timmar, har ingen leukocytos, eller kliniska tecken på infektion är berättigade. Screening för kroniska infektionsförhållanden krävs inte om inte annat anges som exklusionskriterium.

17. Behandling med levande virus, inklusive levande-attenuerad vaccination, inom 4 veckor före första dos av studiebehandling. Inaktiva vacciner (t.ex. icke-levande eller icke-replikerande agens) och levande viral icke-replikerande vacciner (t.ex. Jynneos för mpox-infektion) inom 3 dagar före första dos av studiebehandling
18. Tidigare terapi med någon selektiv hämmare av DLL3-vägen
19. Får en annan anticancerterapi. Adjuvant hormonterapi för resecterad bröstcancer är tillåten.
20. Behandling i en alternativ undersökningstrial inom 28 dagar före inkludering
21. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder ovilliga att använda protokoll-specifierad metod för preventivmedel (bilaga 3) under behandling och under ytterligare 60 dagar efter sista dosen av tarlatamab
22. Kvinnliga försökspersoner som ammar eller planerar att amma under studien genom 60 dagar efter sista dosen av tarlatamab
23. Kvinnliga försökspersoner som planerar att bli gravida eller donera ägg under studien genom 60 dagar efter sista dosen av tarlatamab
24. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder med positivt graviditetstest bedömt vid screening med ett mycket känsligt serumgraviditetstest
25. Manliga försökspersoner med en kvinnlig partner i fertil ålder som är ovilliga att praktisera sexuell avhållsamhet (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel under behandling och under ytterligare 60 dagar efter sista dosen av tarlatamab
26. Manliga försökspersoner med en gravid partner som är ovilliga att praktisera avhållsamhet eller använda kondom under behandling och under ytterligare 60 dagar efter sista dosen av tarlatamab
27. Manliga försökspersoner ovilliga att avstå från donation av sperma under behandling och under ytterligare 60 dagar efter sista dosen av tarlatamab
28. Försökspersonen har känd känslighet för någon av produkterna eller komponenterna som ska administreras under dosering av tarlatamab.
29. Historia eller tecken på någon annan kliniskt signifikant störning, tillstånd eller sjukdom (med undantag för de som beskrivits ovan) som, enligt undersökarens åsikt, skulle innebära en risk för försökspersonens säkerhet eller störa studieutvärderingen, procedurer eller slutförande.
30. Försökspersoner som sannolikt inte kommer att vara tillgängliga för att slutföra alla protokoll-kravstudiebesök eller procedurer, och/eller följa alla kravstudieprocedurer till bästa av försökspersonens och undersökarens kunskap.