Tarlatamab für SCLC-Hirnmetastasen (T-BRAIN)

Einschlusskriterien:

Um für die Teilnahme an dieser Studie geeignet zu sein, muss ein Proband alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Unterzeichnete und schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung
2. Alter 18 Jahre oder älter
3. Patienten mit pathologisch nachgewiesenem metastasiertem kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC)
4. Vorbehandlung mit mindestens einer Platin-basierten Doppelchemotherapie mit oder ohne Immuntherapie, keine Obergrenze für vorherige Systemtherapielinien
5. WHO/ECOG-Leistungsstatus 0-1
6. Erwartete Lebenserwartung 12 Wochen oder mehr

7. Mindestens eine asymptomatische, aktive (neu diagnostizierte oder eindeutig progressive) unbehandelte Hirnmetastase ≥ 5 mm:

   1. Probanden mit größter messbarer intrakranieller Läsion ≥ 5 mm aber < 10 mm können nach Absprache mit dem Prüfarzt zugelassen werden (für Patienten mit Zielherden von ≥ 5 mm aber < 10 mm ist eine MRT des Gehirns mit 1,5 mm Schichtdicke erforderlich).
   2. „Unbehandelt“ bedeutet, dass die Läsion zuvor nicht mit stereotaktischer Radiochirurgie/-therapie (SRS/SRT) oder Chirurgie behandelt wurde.
   3. Eine vorherige Behandlung mit Ganzhirnbestrahlung oder lokaler Chirurgie ist zulässig, sofern seither eine eindeutige Progression in der Läsion aufgetreten ist.
8. Für mindestens 7 Tage vor Studienbeginn: Der Patient muss asymptomatisch von ZNS-Metastasen sein und eine stabile Dosis von Antiepileptika und Kortikosteroiden einnehmen. Die maximale Dosis von Steroiden beträgt 10 mg Prednisolon oder Äquivalent/Tag, die Dosis muss dokumentiert werden.

9. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion, definiert als:

   a. Hämatologische Funktion: i. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 x109/L ii. Thrombozytenzahl ≥ 100 x109/L iii. Hämoglobin ≥ 5,6 mmol/l b. Gerinnungsfunktion: i. Prothrombinzeit (PT)/ International Normalized Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 x der oberen Grenze des Normbereichs der Institution (ULN), außer für Probanden, die eine Antikoagulation erhalten, die 6 Wochen vor Beginn der Studientherapie eine stabile Dosis der Antikoagulationstherapie einnehmen müssen.

   c. Nierenfunktion: i. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) basierend auf der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Berechnung > 30 ml/min/1,73 m2 d. Leberfunktion: i. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) < 3x ULN (oder < 5x ULN für Probanden mit Lebermetastasen) ii. Gesamtbilirubin < 1,5x ULN (oder < 2x ULN für Probanden mit Lebermetastasen), außer für Probanden mit Morbus Gilbert e. Lungenfunktion: i. Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss. Pleuraergüsse, die mit einem liegenden Pleurakatheter (z. B. PleurX) behandelt werden, sind erlaubt.

ii. Basale Sauerstoffsättigung > 90% bei Raumluft f. Herzfunktion: i. Herzauswurffraktion ≥50%, kein klinisch signifikanter Perikarderguss, bestimmt durch eine Echokardiographie (ECHO) oder eine Multigated-Acquisition (MUGA)-Untersuchung, und keine klinisch signifikanten Elektrokardiogramm (EKG)-Befunde

Ausschlusskriterien:

Ein potenzieller Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Symptomatische Hirnmetastasen (wenn asymptomatisch mit Kortikosteroiden mit einer maximalen Steroiddosis von 10 mg Prednisolon oder Äquivalent/Tag, ist der Patient geeignet). Im Zweifelsfall ist eine Rücksprache mit dem Sponsor erforderlich.
2. Leptomeningeale Metastasen (beurteilt mit MRT des Gehirns)
3. Hirnmetastasen in eloquenten Arealen (mit dem Neuroonkologen zu besprechen)
4. Kontraindikation für MRT
5. Vorherige schwere oder lebensbedrohliche Ereignisse durch eine immunvermittelte Therapie
6. Grad-2- oder höhere Toxizität durch vorherige Systemtherapie, außer Alopezie

7. Anamnese einer anderen Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre, mit folgenden Ausnahmen:

   1. Malignität, die vor Einschluss mit kurativer Intention behandelt wurde, ohne bekannte aktive Erkrankung und nach Einschätzung des behandelnden Arztes nach Rücksprache mit dem Sponsor mit geringem Rezidivrisiko
   2. Adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Krankheitsnachweis
   3. Adäquat behandelter Zervixkarzinoms in situ ohne Krankheitsnachweis
   4. Adäquat behandeltes duktales Brustkarzinom in situ ohne Krankheitsnachweis
   5. Prostatische intraepitheliale Neoplasie ohne Nachweis von Prostatakrebs
   6. Adäquat behandelter urothelialer papillärer nicht-invasiver Karzinoms oder Karzinoms in situ

8. Aktive oder vorher dokumentierte autoimmune oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose, Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoider Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.), autoimmune Pneumonitis und autoimmune Myokarditis. Folgende Ausnahmen gelten für dieses Kriterium:

   1. Probanden mit Vitiligo oder Alopezie
   2. Probanden mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), stabil unter Hormonersatztherapie
   3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   4. Probanden ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Sponsor
   5. Probanden mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert wird
9. Myokardinfarkt und/oder symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association > Klasse II, Anhang 2) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie
10. Anamnese einer arteriellen Thrombose (z. B. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie
11. Nachweis einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven, nicht-infektiösen Pneumonitis
12. Anamnese einer festen Organtransplantation
13. Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie

14. Vorliegen einer aktiven HIV- oder Hepatitisinfektion

    1. HIV-Infektion: Probanden mit HIV-Infektion unter antiviraler Therapie und nicht nachweisbarer Viruslast sind mit der Anforderung einer regelmäßigen Überwachung auf Reaktivierung für die Dauer der Behandlung in der Studie gemäß lokalen oder institutionellen Richtlinien erlaubt.
    2. Aktive Hepatitis-C-Infektion (Probanden mit nachweisbarem Hepatitis-C-Antikörper [HCV-AK] und Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-Viruslast über der Quantifizierungsgrenze) sind nicht erlaubt. Probanden mit Vorliegen von HCV-Antikörper (HCV-AK positiv) und HCV-RNA-Viruslast unter der Quantifizierungsgrenze (HCV-RNA negativ) mit oder ohne vorherige Behandlung sind erlaubt.
    3. Aktive Hepatitis-B-Infektion (Probanden mit Vorliegen von Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg-positiv] und Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Viruslast über der Quantifizierungsgrenze [HBV-DNA positiv]) sind nicht erlaubt. Probanden mit ausgeheilter HBV-Infektion, definiert als Fehlen von HBV-Oberflächenantigen (HBsAg-negativ) und Vorliegen von HBV-Core-Antikörper (Anti-HBc positiv) gefolgt von einer HBV-DNA-Viruslast unter der Quantifizierungsgrenze (HBV-DNA negativ), sind mit der Anforderung einer regelmäßigen Überwachung auf Reaktivierung für die Dauer der Behandlung in der Studie und Bewertung der Notwendigkeit einer HBV-Prophylaxe-Therapie gemäß lokalen oder institutionellen Richtlinien erlaubt. Probanden mit inaktiver HBV-Infektion (inaktiver Trägerstatus), definiert als Vorliegen von HBV-Oberflächenantigen (HBsAg-positiv) und HBV-DNA-Viruslast unter der Quantifizierungsgrenze (HBV-DNA negativ), sind mit der Anforderung einer regelmäßigen Überwachung auf Reaktivierung für die Dauer der Behandlung in der Studie und Bewertung der Notwendigkeit einer HBV-Prophylaxe-Therapie gemäß lokalen oder institutionellen Richtlinien erlaubt.

15. Einnahme einer systemischen Kortikosteroidtherapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie

    a. Niedrigdosierte Kortikosteroide (Prednison ≤ 10 mg pro Tag oder Äquivalent sind während der Studie erlaubt)

16. Probanden mit Symptomen und/oder klinischen Zeichen und/oder radiologischen Zeichen, die auf eine akute und/oder unkontrollierte aktive systemische Infektion innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie hinweisen

    a. Hinweis: Einfache Harnwegsinfektionen und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind erlaubt, wenn sie auf die aktive Behandlung ansprechen. Probanden, die orale Antibiotika benötigen, die > 24 Stunden afebril waren, keine Leukozytose oder klinische Zeichen einer Infektion aufweisen, sind geeignet. Ein Screening auf chronische Infektionskrankheiten ist nicht erforderlich, sofern nicht als Ausschlusskriterium angegeben.

17. Behandlung mit Lebendviren, einschließlich Lebend-attenuierter Impfung, innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studientherapie. Inaktive Impfstoffe (z. B. nicht-lebende oder nicht-replizierende Agenzien) und lebende virale nicht-replizierende Impfstoffe (z. B. Jynneos für Mpox-Infektion) innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie
18. Vorherige Therapie mit einem selektiven Inhibitor des DLL3-Signalwegs
19. Einnahme einer anderen Antikrebstherapie. Adjuvante Hormontherapie für resezierten Brustkrebs ist erlaubt.
20. Behandlung in einer anderen experimentellen Studie innerhalb von 28 Tagen vor Einschluss
21. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, die im Protokoll spezifizierte Methode der Empfängnisverhütung (Anhang 3) während der Behandlung und für zusätzliche 60 Tage nach der letzten Dosis von Tarlatamab anzuwenden
22. Weibliche Probanden, die stillen oder planen, während der Studie bis 60 Tage nach der letzten Dosis von Tarlatamab zu stillen
23. Weibliche Probanden, die planen, während der Studie bis 60 Tage nach der letzten Dosis von Tarlatamab schwanger zu werden oder Eizellen zu spenden
24. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter mit einem positiven Schwangerschaftstest, der beim Screening durch einen hochsensiblen Serum-Schwangerschaftstest festgestellt wurde
25. Männliche Probanden mit einer weiblichen Partnerin im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Behandlung und für zusätzliche 60 Tage nach der letzten Dosis von Tarlatamab sexuelle Enthaltsamkeit (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) zu praktizieren oder Kontrazeption anzuwenden
26. Männliche Probanden mit einer schwangeren Partnerin, die nicht bereit sind, während der Behandlung und für zusätzliche 60 Tage nach der letzten Dosis von Tarlatamab Enthaltsamkeit zu praktizieren oder ein Kondom zu verwenden
27. Männliche Probanden, die nicht bereit sind, während der Behandlung und für zusätzliche 60 Tage nach der letzten Dosis von Tarlatamab auf die Spende von Sperma zu verzichten
28. Der Proband hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem der Produkte oder Komponenten, die während der Dosierung von Tarlatamab verabreicht werden sollen.
29. Anamnese oder Hinweise auf eine andere klinisch signifikante Störung, Erkrankung oder Krankheit (mit Ausnahme der oben genannten), die nach Einschätzung des Prüfarztes ein Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen oder die Studienbewertung, -verfahren oder -durchführung beeinträchtigen würde.
30. Probanden, die voraussichtlich nicht in der Lage sind, alle protokollmäßig erforderlichen Studienbesuche oder -verfahren abzuschließen und/oder alle erforderlichen Studienverfahren nach bestem Wissen von Proband und Prüfarzt einzuhalten.