Tarlatamab for SCLC-hjernemetastaser (T-BRAIN)

Inklusionskriterier:

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse, skal et forsøgsperson opfylde alle følgende kriterier:

1. Underskrevet og skriftlig informeret samtykke
2. Alder 18 år eller ældre
3. Patienter med patologisk påvist metastatisk SCLC
4. Forbehandlet med mindst platin-dobbelt kemoterapi med eller uden immunterapi, ingen maksimum for tidligere linjer af systemisk terapi
5. WHO/ECOG PS 0-1
6. Forventet levetid 12 uger eller mere

7. Mindst én asymptomatisk aktiv (nyopdaget eller utvetydigt progressiv) ubehandlet hjerne metastase ≥ 5 mm:

   1. Forsøgspersoner med største målbar intrakraniel læsion ≥5 mm men <10 mm kan måske inddrages efter aftale med undersøgeren (for patienter med mållæsioner på ≥ 5 mm men <10 mm, kræves 1,5 mm skive tykkelse hjerne MR).
   2. "Ubehandlet" henviser til, at læsionen ikke tidligere er blevet behandlet med stereotaktisk radiokirurgi/terapi (SRS/SRT) eller kirurgi.
   3. Tidligere behandling med helhjernestrålebehandling eller lokal kirurgi er tilladt, forudsat at utvetydig progression i læsionen er opstået siden da
8. I mindst 7 dage før undersøgelsens start: Patient skal være asymptomatisk fra CNS metastaser og være på en stabil dosis af antiepileptika og kortikosteroider. Maksimal dosis af steroider er 10 mg prednisolon eller ækvivalent/dag, dosis skal noteres.

9. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, defineret som:

   a. Hematologisk funktion: i. Absolut neutrofil antal ≥1,5 x109/L ii. Trombocyt antal ≥ 100 x109/L iii. Hæmoglobin ≥ 5,6 mmol/l b. Koagulationsfunktion: i. Protrombin tid (PT)/ international normaliseret ratio (INR) og partial tromboplastin tid (PTT) eller aktiveret partial tromboplastin tid (APTT) ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) undtagen for forsøgspersoner, der modtager antikoagulation, som skal være på en stabil dosis af antikoagulant terapi i 6 uger før start af undersøgelsesbehandling.

   c. Nyrefunktion: i. Estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR) baseret på Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) beregning > 30 mL/min/1,73 m2 d. Leverfunktion: i. Aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) < 3x ULN (eller < 5x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser) ii. Total bilirubin < 1,5x ULN (eller < 2x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser), undtagen for forsøgspersoner med Gilberts sygdom e. Lungefunktion: i. Ingen klinisk signifikant pleural effusion. Pleurale effusioner håndteret med permanent pleural kateter (f.eks. PleurX) er tilladt.

ii. Baseline iltmætning > 90% på stue luft f. Hjertefunktion: i. Hjerte udstødningsfraktion ≥50%, ingen klinisk signifikant pericardial effusion som bestemt af et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning, og ingen klinisk signifikant elektrokardiogram (EKG) fund

Eksklusionskriterier:

En potentiel forsøgsperson, der opfylder et hvilket som helst af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

1. Symptomatisk BM (hvis asymptomatisk med kortikosteroider med en maksimal dosis af steroider på 10 mg prednisolon eller ækvivalent/dag, er patienten berettiget). Hvis i tvivl, er diskussion med sponsor nødvendig
2. Leptomeningeal metastaser (evalueret med MR hjerne)
3. BM i eloquent område (skal diskuteres med neuroonkolog)
4. Kontraindikation for MR
5. Tidligere historie med alvorlige eller livstruende hændelser fra enhver immunmedieret terapi
6. Grad 2 eller højere toksicitet fra tidligere systemisk terapi, undtagen for alopeci

7. Historie med anden malignitet inden for de sidste 2 år, med følgende undtagelser:

   1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt før inddragen, uden kendt aktiv sygdom og vurderet til at have lav risiko for recidiv af behandlende læge, efter diskussion med sponsor
   2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
   3. tilstrækkeligt behandlet cervikal cancer in situ uden tegn på sygdom
   4. tilstrækkeligt behandlet bryst ductal carcinoma in situ uden tegn på sygdom
   5. prostatisk intraepitelial neoplasia uden tegn på prostatakræft
   6. tilstrækkeligt behandlet urothelial papillær ikke-invasiv carcinoma eller carcinoma in situ

8. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun eller inflammatorisk lidelse (inklusive inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, granulomatose med polyangiitis, Graves sygdom, rheumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis, etc), autoimmun pneumonitis, og autoimmun myocarditis. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   1. Forsøgspersoner med vitiligo eller alopeci
   2. Forsøgspersoner med hypotyreose (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormon erstatning
   3. Enhver kronisk hudtilstand, der ikke kræver systemisk terapi
   4. Forsøgspersoner uden aktiv sygdom i de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter konsultation med sponsor
   5. Forsøgspersoner med cøliaki kontrolleret af kost alene
9. Myokardieinfarkt og/eller symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association > klasse II, bilag 2), inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling
10. Historie med arteriel trombose (f.eks. slagtilfælde eller transient iskæmisk anfald) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling
11. Evidens for ILD eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
12. Historie med solid organtransplantation
13. Store kirurgiske procedurer inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling

14. Tilstedeværelse af aktiv HIV eller hepatitis infektion

    1. HIV infektion: forsøgspersoner med HIV infektion på antiviral terapi og ikke-detecterbar viral belastning er tilladt med et krav om regelmæssig monitorering for reaktivering for varigheden af behandlingen på undersøgelsen per lokale eller institutionelle retningslinjer
    2. Aktiv hepatitis C infektion (forsøgspersoner med detecterbar hepatitis C antistof [HCV Ab] og hepatitis C virus (HCV) RNA viral belastning over kvantificeringsgrænsen) er ikke tilladt. Forsøgspersoner med tilstedeværelse af HCV antistof (HCV Ab positiv) og HCV RNA viral belastning under kvantificeringsgrænsen (HCV RNA negativ) med eller uden tidligere behandling er tilladt
    3. Aktiv hepatitis B infektion (forsøgspersoner med tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen [HBsAg-positiv] og hepatitis B virus (HBV) DNA viral belastning over kvantificeringsgrænsen [HBV DNA positiv) er ikke tilladt. Forsøgspersoner med opløst HBV infektion, defineret som fravær af HBV overfladeantigen (HBsAg-negativ) og tilstedeværelse af HBV kerneantistof (anti-HBc positiv) efterfulgt af en HBV DNA viral belastning under kvantificeringsgrænsen (HBV DNA negativ) er tilladt med et krav om regelmæssig monitorering for reaktivering for varigheden af behandlingen på undersøgelsen og vurdering af behovet for HBV profylakse terapi per lokale eller institutionelle retningslinjer. Forsøgspersoner med inaktiv HBV infektion inaktiv bærerstatus, defineret som tilstedeværelse af HBV overfladeantigen (HBsAg-positiv) og HBV DNA viral belastning under kvantificeringsgrænsen (HBV DNA negativ) er tilladt med kravet om regelmæssig monitorering for reaktivering for varigheden af behandlingen på undersøgelsen og vurdering af behovet for HBV profylakse terapi per lokale eller institutionelle retningslinjer.

15. Modtager systemisk kortikosteroid terapi eller enhver anden form for immunosuppressiv terapi inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling

    a. Lav-dosis kortikosteroider (prednison ≤ 10 mg per dag eller ækvivalent er tilladt under undersøgelsen)

16. Forsøgspersoner med symptomer og/eller kliniske tegn og/eller radiografiske tegn, der indikerer en akut og/eller ukontrolleret aktiv systemisk infektion inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling

    a. Bemærk: enkel urinvejsinfektion og ukompliceret bakteriell faryngitis er tilladt, hvis de reagerer på aktiv behandling. Forsøgspersoner, der kræver orale antibiotika, som har været afebril > 24 timer, har ingen leukocytose, eller kliniske tegn på en infektion, er berettigede. Screening for kroniske infektionsforhold er ikke påkrævet, medmindre andet er noteret som eksklusionskriterier.

17. Behandling med levende virus, inklusive levende-attenueret vaccination, inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Inaktive vacciner (f.eks. ikke-levende eller ikke-replikerende agent) og levende viral ikke-replikerende vacciner (f.eks. Jynneos for mpox infektion) inden for 3 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling
18. Tidligere terapi med enhver selektiv inhibitor af DLL3-vejen
19. Modtager en anden antikræft terapi. Adjuvant hormon terapi for resekeret brystkræft er tilladt.
20. Behandling i en alternativ undersøgelsestrial inden for 28 dage før inddragen
21. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, der ikke er villige til at bruge protokol specificeret metode til prævention (bilag 3) under behandling og i yderligere 60 dage efter sidste dosis af tarlatamab
22. Kvindelige forsøgspersoner, der ammer eller planlægger at amme mens de er på undersøgelsen gennem 60 dage efter sidste dosis af tarlatamab
23. Kvindelige forsøgspersoner, der planlægger at blive gravide eller donere æg mens de er på undersøgelsen gennem 60 dage efter sidste dosis af tarlatamab
24. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder med en positiv graviditetstest vurderet ved screening med en højt sensitiv serum graviditetstest
25. Mandlige forsøgspersoner med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, der ikke er villige til at praktisere seksuel afholdenhed (afholde sig fra heteroseksuel samleje) eller bruge prævention under behandling og i yderligere 60 dage efter sidste dosis af tarlatamab
26. Mandlige forsøgspersoner med en gravid partner, der ikke er villige til at praktisere afholdenhed eller bruge kondom under behandling og i yderligere 60 dage efter sidste dosis af tarlatamab
27. Mandlige forsøgspersoner, der ikke er villige til at afholde sig fra at donere sæd under behandling og i yderligere 60 dage efter sidste dosis af tarlatamab
28. Forsøgsperson har kendt følsomhed over for ethvert af produkterne eller komponenterne, der skal administreres under dosering af tarlatamab.
29. Historie eller evidens for enhver anden klinisk signifikant forstyrrelse, tilstand eller sygdom (med undtagelse af dem skitseret ovenfor), som efter undersøgerens mening vil udgøre en risiko for forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsens evaluering, procedurer eller gennemførelse.
30. Forsøgspersoner, der sandsynligvis ikke vil være tilgængelige til at gennemføre alle protokol-påkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer, og/eller til at overholde alle påkrævede undersøgelsesprocedurer efter forsøgspersonens og undersøgerens bedste viden.