Tarlatamab w przerzutach do mózgu w drobnokomórkowym raku płuca (T-BRAIN)

Kryteria włączenia:

Aby być uprawnionym do udziału w tym badaniu, pacjent musi spełnić wszystkie poniższe kryteria:

1. Podpisana i pisemna świadoma zgoda
2. Wiek 18 lat lub więcej
3. Pacjenci z patologicznie potwierdzonym przerzutowym drobnokomórkowym rakiem płuca (SCLC)
4. Wcześniej leczeni co najmniej chemioterapią podwójną z platyną z immunoterapią lub bez niej, bez maksymalnej liczby wcześniejszych linii leczenia systemowego
5. WHO/ECOG PS 0-1
6. Szacowana długość życia 12 tygodni lub więcej

7. Co najmniej jeden bezobjawowy, aktywny (nowo zdiagnozowany lub jednoznacznie postępujący) nieleczony przerzut do mózgu ≥ 5 mm:

   1. Pacjenci z największą mierzalną zmianą wewnątrzczaszkową ≥5 mm, ale <10 mm, mogą zostać włączeni po uzgodnieniu z badaczem (dla pacjentów z zmianami docelowymi ≥ 5 mm, ale <10 mm wymagane jest badanie MRI mózgu o grubości skanu 1,5 mm).
   2. „Nieleczony” oznacza, że zmiana nie była wcześniej leczona stereotaktyczną radiochirurgią/radioterapią (SRS/SRT) ani chirurgicznie.
   3. Dopuszcza się wcześniejsze leczenie napromienianiem całego mózgu lub chirurgię miejscową, pod warunkiem że od tego czasu wystąpiło jednoznaczne pogorszenie w obrębie zmiany.
8. Przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem badania: Pacjent musi być bezobjawowy w zakresie przerzutów do OUN i przyjmować stabilną dawkę leków przeciwpadaczkowych i kortykosteroidów. Maksymalna dawka steroidów wynosi 10 mg prednizolonu lub ekwiwalent/dobę, dawkę należy odnotować.

9. Prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego, zdefiniowana jako:

   a. Funkcja hematologiczna: i. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 x109/L ii. Liczba płytek krwi ≥ 100 x109/L iii. Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/l b. Funkcja krzepnięcia: i. Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) lub czas częściowej tromboplastyny (PTT) ≤ 1,5 x górna granica normy (ULN) instytucji, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe, którzy muszą być na stabilnej dawce leku przeciwzakrzepowego przez 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego.

   c. Funkcja nerek: i. Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczony na podstawie wzoru MDRD > 30 ml/min/1,73 m2 d. Funkcja wątroby: i. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) < 3x ULN (lub < 5x ULN dla pacjentów z przerzutami do wątroby) ii. Całkowita bilirubina < 1,5x ULN (lub < 2x ULN dla pacjentów z przerzutami do wątroby), z wyjątkiem pacjentów z chorobą Gilberta e. Funkcja płuc: i. Brak klinicznie istotnego wysięku opłucnowego. Dopuszcza się wysięki opłucnowe kontrolowane za pomocą stałego cewnika opłucnowego (np. PleurX).

ii. Podstawowe wysycenie tlenem > 90% w powietrzu atmosferycznym f. Funkcja serca: i. Frakcja wyrzutowa serca ≥50%, brak klinicznie istotnego wysięku osierdziowego stwierdzonego w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub scyntygrafii wielozadaniowej (MUGA) oraz brak klinicznie istotnych odchyleń w elektrokardiogramie (EKG)

Kryteria wyłączenia:

Potencjalny pacjent spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostanie wykluczony z udziału w tym badaniu:

1. Objawowe przerzuty do mózgu (jeśli bezobjawowe z kortykosteroidami w maksymalnej dawce 10 mg prednizolonu lub ekwiwalent/dobę, pacjent jest uprawniony). W razie wątpliwości konieczna jest dyskusja ze sponsorem.
2. Przerzuty do opon miękkich (oceniane w badaniu MRI mózgu)
3. Przerzuty do mózgu w obszarze eloquentnym (do omówienia z neuroonkologiem)
4. Przeciwwskazanie do badania MRI
5. Wcześniejsza historia ciężkich lub zagrażających życiu zdarzeń związanych z jakąkolwiek terapią immunomodulującą
6. Toksyczność stopnia 2 lub wyższego z poprzedniego leczenia systemowego, z wyjątkiem łysienia

7. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 2 lat, z następującymi wyjątkami:

   1. Nowotwór złośliwy leczony z intencją wyleczenia przed rejestracją, bez znanej aktywnej choroby i uznany przez lekarza prowadzącego, po konsultacji ze sponsorem, za niskie ryzyko nawrotu.
   2. Właściwie leczony nieczerniakowy rak skóry lub plama soczewicowata złośliwa bez cech choroby.
   3. Właściwie leczony rak szyjki macicy in situ bez cech choroby.
   4. Właściwie leczony przewodowy rak piersi in situ bez cech choroby.
   5. Neoplazja śródnabłonkowa gruczołu krokowego bez cech raka prostaty.
   6. Właściwie leczony brodawkowaty nieinwazyjny rak urotelialny lub rak in situ.

8. Aktywne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna], toczeń rumieniowaty układowy, sarkoidoza, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.), autoimmunologiczne zapalenie płuc i autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego. Od tego kryterium istnieją następujące wyjątki:

   1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem.
   2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. w przebiegu choroby Hashimoto) stabilni na substytucji hormonalnej.
   3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia systemowego.
   4. Pacjenci bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji ze sponsorem.
   5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą.
9. Zawał mięśnia sercowego i/lub objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa > II wg Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, załącznik 2) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leczenia badawczego.
10. Historia zakrzepicy tętniczej (np. udar lub przemijający atak niedokrwienny) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leczenia badawczego.
11. Objawy śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
12. Historia przeszczepu narządu stałego.
13. Duże zabiegi chirurgiczne w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki leczenia badawczego.

14. Obecność aktywnego zakażenia HIV lub wirusowego zapalenia wątroby.

    1. Zakażenie HIV: pacjenci z zakażeniem HIV przyjmujący terapię antywirusową i z niewykrywalnym wiremicznym wirem są dopuszczeni z wymogiem regularnego monitorowania reaktywacji przez czas trwania leczenia w badaniu zgodnie z wytycznymi lokalnymi lub instytucjonalnymi.
    2. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (pacjenci z wykrywalnymi przeciwciałami anty-HCV i wiremią RNA HCV powyżej granicy oznaczalności) nie są dopuszczeni. Pacjenci z obecnością przeciwciał anty-HCV (dodatni wynik anty-HCV) i wiremią RNA HCV poniżej granicy oznaczalności (ujemny wynik RNA HCV) z wcześniejszym leczeniem lub bez niego są dopuszczeni.
    3. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (pacjenci z obecnością antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [dodatni HBsAg] i wiremią DNA HBV powyżej granicy oznaczalności [dodatni DNA HBV]) nie są dopuszczeni. Pacjenci z przebytym zakażeniem HBV, zdefiniowanym jako brak antygenu powierzchniowego HBV (ujemny HBsAg) i obecność przeciwciał anty-HBc (dodatni anty-HBc) oraz wiremią DNA HBV poniżej granicy oznaczalności (ujemny DNA HBV) są dopuszczeni z wymogiem regularnego monitorowania reaktywacji przez czas trwania leczenia w badaniu i oceny potrzeby profilaktyki HBV zgodnie z wytycznymi lokalnymi lub instytucjonalnymi. Pacjenci z nieaktywnym zakażeniem HBV (stan nieaktywnego nosicielstwa), zdefiniowanym jako obecność antygenu powierzchniowego HBV (dodatni HBsAg) i wiremia DNA HBV poniżej granicy oznaczalności (ujemny DNA HBV) są dopuszczeni z wymogiem regularnego monitorowania reaktywacji przez czas trwania leczenia w badaniu i oceny potrzeby profilaktyki HBV zgodnie z wytycznymi lokalnymi lub instytucjonalnymi.

15. Stosowanie systemowej terapii kortykosteroidami lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki leczenia badawczego.

    a. Niskie dawki kortykosteroidów (prednizon ≤ 10 mg na dobę lub ekwiwalent) są dozwolone podczas badania.

16. Pacjenci z objawami i/lub objawami klinicznymi i/lub radiologicznymi wskazującymi na ostrą i/lub niekontrolowaną aktywną infekcję ogólnoustrojową w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki leczenia badawczego.

    a. Uwaga: proste zakażenie dróg moczowych i niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła są dozwolone, jeśli odpowiadają na aktywne leczenie. Pacjenci wymagający doustnych antybiotyków, którzy byli bezgorączkowi > 24 godziny, nie mają leukocytozy ani klinicznych objawów infekcji, są uprawnieni. Badania przesiewowe w kierunku przewlekłych zakażeń nie są wymagane, chyba że określono inaczej jako kryterium wykluczenia.

17. Leczenie żywym wirusem, w tym żywą atenuowaną szczepionką, w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leczenia badawczego. Nieaktywne szczepionki (np. nieżywe lub bez czynnika replikacyjnego) oraz żywe wirusowe szczepionki niereplikujące (np. Jynneos przeciwko zakażeniu małpią ospą) w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki leczenia badawczego.
18. Wcześniejsza terapia jakimkolwiek selektywnym inhibitorem szlaku DLL3.
19. Stosowanie innej terapii przeciwnowotworowej. Dopuszcza się adjuwantową terapię hormonalną z powodu raka piersi po resekcji.
20. Udział w alternatywnym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni przed rejestracją.
21. Kobiety w wieku rozrodczym niechętne do stosowania określonej w protokole metody antykoncepcji (załącznik 3) podczas leczenia i przez dodatkowe 60 dni po ostatniej dawce tarlatamabu.
22. Kobiety karmiące piersią lub planujące karmienie piersią podczas badania do 60 dni po ostatniej dawce tarlatamabu.
23. Kobiety planujące ciążę lub oddanie komórek jajowych podczas badania do 60 dni po ostatniej dawce tarlatamabu.
24. Kobiety w wieku rozrodczym z pozytywnym testem ciążowym wykonanym podczas badań przesiewowych za pomocą wysoce czułego testu ciążowego z surowicy.
25. Mężczyźni z partnerką w wieku rozrodczym, którzy nie są skłonni do praktykowania abstynencji seksualnej (powstrzymywania się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowania antykoncepcji podczas leczenia i przez dodatkowe 60 dni po ostatniej dawce tarlatamabu.
26. Mężczyźni z ciężarną partnerką, którzy nie są skłonni do praktykowania abstynencji lub stosowania prezerwatywy podczas leczenia i przez dodatkowe 60 dni po ostatniej dawce tarlatamabu.
27. Mężczyźni niechętni do powstrzymywania się od oddawania nasienia podczas leczenia i przez dodatkowe 60 dni po ostatniej dawce tarlatamabu.
28. Pacjent ma znaną nadwrażliwość na którykolwiek z produktów lub składników podawanych podczas dawkowania tarlatamabu.
29. Historia lub objawy jakiejkolwiek innej klinicznie istotnej choroby, zaburzenia lub schorzenia (z wyjątkiem wymienionych powyżej), które zdaniem badacza stanowiłyby ryzyko dla bezpieczeństwa pacjenta lub zakłócały ocenę, procedury lub ukończenie badania.
30. Pacjenci, którzy prawdopodobnie nie będą dostępni do ukończenia wszystkich wymaganych protokołem wizyt lub procedur badawczych i/lub do przestrzegania wszystkich wymaganych procedur badania, według najlepszej wiedzy pacjenta i badacza.