Tarlatamab para metástasis cerebrales en CPCP (T-BRAIN)

Criterios de inclusión:

Para ser elegible para participar en este estudio, un sujeto debe cumplir todos los siguientes criterios:

1. Consentimiento informado firmado y escrito
2. Edad de 18 años o más
3. Pacientes con carcinoma de pulmón de células pequeñas metastásico probado por patología
4. Pretratados con al menos quimioterapia doble de platino con o sin inmunoterapia, sin máximo de líneas previas de terapia sistémica
5. ECOG/OMS PS 0-1
6. Expectativa de vida estimada de 12 semanas o más

7. Al menos una metástasis cerebral activa asintomática (recién diagnosticada o inequívocamente progresiva) no tratada ≥ 5 mm:

   1. Los sujetos con la lesión intracraneal medible más grande ≥5 mm pero <10 mm pueden permitirse inscribirse previo acuerdo con el investigador (para pacientes con lesiones diana de ≥ 5 mm pero <10 mm, se requiere una resonancia magnética cerebral con grosor de corte de 1,5 mm).
   2. "No tratada" se refiere a que la lesión no haya sido tratada previamente con radiocirugía/radioterapia estereotáxica (SRS/SRT) o cirugía.
   3. Se permite el tratamiento previo con radioterapia de cerebro completo o cirugía local siempre que haya ocurrido una progresión inequívoca en la lesión desde entonces
8. Durante al menos 7 días antes del inicio del estudio: El paciente debe estar asintomático por metástasis del SNC y en una dosis estable de antiepilépticos y corticosteroides. La dosis máxima de esteroides es de 10 mg de prednisolona o equivalente/día, se debe anotar la dosis.

9. Función adecuada de órganos y médula ósea, definida como:

   a. Función hematológica: i. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x109/L ii. Recuento de plaquetas ≥ 100 x109/L iii. Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/l b. Función de coagulación: i. Tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) institucional, excepto para sujetos que reciben anticoagulación, que deben estar en una dosis estable de terapia anticoagulante durante 6 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

   c. Función renal: i. Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) basada en el cálculo de Modificación de la Dieta en Enfermedad Renal (MDRD) > 30 mL/min/1,73 m2 d. Función hepática: i. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3x ULN (o < 5x ULN para sujetos con metástasis hepáticas) ii. Bilirrubina total < 1,5x ULN (o < 2x ULN para sujetos con metástasis hepáticas), excepto para sujetos con enfermedad de Gilbert e. Función pulmonar: i. Sin derrame pleural clínicamente significativo. Se permiten derrames pleurales manejados con catéter pleural permanente (p. ej., PleurX).

ii. Saturación de oxígeno basal > 90% en aire ambiente f. Función cardíaca: i. Fracción de eyección cardíaca ≥50%, sin derrame pericárdico clínicamente significativo determinado por ecocardiograma (ECO) o gammagrafía de adquisición multigate (MUGA), y sin hallazgos clínicamente significativos en el electrocardiograma (ECG)

Criterios de exclusión:

Un sujeto potencial que cumpla cualquiera de los siguientes criterios será excluido de la participación en este estudio:

1. Metástasis cerebral sintomática (si es asintomática con corticosteroides con una dosis máxima de esteroides de 10 mg de prednisolona o equivalente/día, el paciente es elegible). En caso de duda, es necesaria la discusión con el patrocinador
2. Metástasis leptomeníngeas (evaluadas con resonancia magnética cerebral)
3. Metástasis cerebral en área elocuente (a discutir con neurooncólogo)
4. Contraindicación para resonancia magnética
5. Antecedentes de eventos graves o potencialmente mortales por cualquier terapia inmunomediada
6. Toxicidad de grado 2 o superior por terapia sistémica previa, excepto alopecia

7. Antecedentes de otra malignidad en los últimos 2 años, con las siguientes excepciones:

   1. Malignidad tratada con intención curativa antes de la inscripción, sin enfermedad activa conocida y considerada de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante, después de discusión con el patrocinador
   2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
   3. Cáncer cervical in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
   4. Carcinoma ductal de mama in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
   5. Neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata
   6. Carcinoma papilar no invasivo de urotelio o carcinoma in situ tratado adecuadamente

8. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o documentados previamente (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej. colitis o enfermedad de Crohn], lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc), neumonitis autoinmune y miocarditis autoinmune. Las siguientes son excepciones a este criterio:

   1. Sujetos con vitíligo o alopecia
   2. Sujetos con hipotiroidismo (p. ej. tras síndrome de Hashimoto) estables en terapia de reemplazo hormonal
   3. Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica
   4. Sujetos sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden incluirse pero solo después de consulta con el patrocinador
   5. Sujetos con enfermedad celíaca controlada solo con dieta
9. Infarto de miocardio y/o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Asociación de Nueva York > clase II, apéndice 2), dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
10. Antecedentes de trombosis arterial (p. ej. accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
11. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa
12. Antecedentes de trasplante de órgano sólido
13. Procedimientos quirúrgicos mayores dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio

14. Presencia de infección activa por VIH o hepatitis

    1. Infección por VIH: se permiten sujetos con infección por VIH en terapia antiviral y carga viral indetectable con el requisito de monitorización regular para reactivación durante la duración del tratamiento en el estudio según pautas locales o institucionales
    2. No se permite infección activa por hepatitis C (sujetos con anticuerpo de hepatitis C detectable [HCV Ab] y carga viral del virus de la hepatitis C (HCV RNA) por encima del límite de cuantificación). Se permiten sujetos con presencia de anticuerpo de hepatitis C (HCV Ab positivo) y carga viral de HCV RNA por debajo del límite de cuantificación (HCV RNA negativo) con o sin tratamiento previo
    3. No se permite infección activa por hepatitis B (sujetos con presencia de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg-positivo] y carga viral del virus de la hepatitis B (HBV DNA) por encima del límite de cuantificación [HBV DNA positivo]). Se permiten sujetos con infección por HBV resuelta, definida como ausencia de antígeno de superficie de HBV (HBsAg-negativo) y presencia de anticuerpo central de HBV (anti-HBc positivo) seguido por una carga viral de HBV DNA por debajo del límite de cuantificación (HBV DNA negativo) con el requisito de monitorización regular para reactivación durante la duración del tratamiento en el estudio y evaluar la necesidad de terapia de profilaxis para HBV según pautas locales o institucionales. Se permiten sujetos con infección por HBV inactiva (estado de portador inactivo), definida como presencia de antígeno de superficie de HBV (HBsAg-positivo) y carga viral de HBV DNA por debajo del límite de cuantificación (HBV DNA negativo) con el requisito de monitorización regular para reactivación durante la duración del tratamiento en el estudio y evaluar la necesidad de terapia de profilaxis para HBV según pautas locales o institucionales.

15. Recibir terapia con corticosteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio

    a. Se permiten corticosteroides en dosis bajas (prednisona ≤ 10 mg por día o equivalente) durante el estudio

16. Sujetos con síntomas y/o signos clínicos y/o signos radiológicos que indiquen una infección sistémica activa aguda y/o no controlada dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio

    a. Nota: se permiten infección urinaria simple y faringitis bacteriana no complicada si responden al tratamiento activo. Son elegibles sujetos que requieren antibióticos orales que han estado afebriles > 24 horas, no tienen leucocitosis ni signos clínicos de infección. No se requiere cribado para condiciones infecciosas crónicas a menos que se indique como criterio de exclusión.

17. Tratamiento con virus vivo, incluyendo vacuna viva atenuada, dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Vacunas inactivas (p. ej. no vivas o con agente no replicante) y vacunas virales vivas no replicantes (p. ej. Jynneos para infección por viruela del simio) dentro de los 3 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
18. Terapia previa con cualquier inhibidor selectivo de la vía DLL3
19. Recibir otra terapia anticancerosa. Se permite terapia hormonal adyuvante para cáncer de mama resecado.
20. Tratamiento en otro ensayo de investigación alternativo dentro de los 28 días previos a la inscripción
21. Sujetos femeninos con potencial de embarazo que no estén dispuestos a usar el método de anticoncepción especificado en el protocolo (apéndice 3) durante el tratamiento y durante 60 días adicionales después de la última dosis de tarlatamab
22. Sujetos femeninos que estén amamantando o que planeen amamantar durante el estudio hasta 60 días después de la última dosis de tarlatamab
23. Sujetos femeninos que planeen quedar embarazadas o donar óvulos durante el estudio hasta 60 días después de la última dosis de tarlatamab
24. Sujetos femeninos con potencial de embarazo con prueba de embarazo positiva evaluada en el cribado mediante una prueba de embarazo sérica altamente sensible
25. Sujetos masculinos con una pareja femenina con potencial de embarazo que no estén dispuestos a practicar abstinencia sexual (abstenerse de relaciones heterosexuales) o usar anticoncepción durante el tratamiento y durante 60 días adicionales después de la última dosis de tarlatamab
26. Sujetos masculinos con una pareja embarazada que no estén dispuestos a practicar abstinencia o usar condón durante el tratamiento y durante 60 días adicionales después de la última dosis de tarlatamab
27. Sujetos masculinos no dispuestos a abstenerse de donar esperma durante el tratamiento y durante 60 días adicionales después de la última dosis de tarlatamab
28. El sujeto tiene sensibilidad conocida a cualquiera de los productos o componentes a administrar durante la dosificación de tarlatamab.
29. Antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno, condición o enfermedad clínicamente significativa (con la excepción de los descritos anteriormente) que, en opinión del investigador, represente un riesgo para la seguridad del sujeto o interfiera con la evaluación, procedimientos o finalización del estudio.
30. Sujetos que probablemente no estén disponibles para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, y/o para cumplir con todos los procedimientos de estudio requeridos según el mejor conocimiento del sujeto y del investigador.