Tarlatamab pour les métastases cérébrales du CPCNP (T-BRAIN)

Critères d'inclusion :

Pour être éligible à cette étude, un sujet doit répondre à tous les critères suivants :

1. Consentement éclairé écrit et signé
2. Âge de 18 ans ou plus
3. Patients avec un carcinome pulmonaire à petites cellules (CPPC) métastatique confirmé par anatomopathologie
4. Prétraités par au moins une chimiothérapie doublet à base de platine avec ou sans immunothérapie, sans maximum de lignes antérieures de traitement systémique
5. Indice de performance OMS/ECOG 0-1
6. Espérance de vie estimée à 12 semaines ou plus

7. Au moins une métastase cérébrale active (nouvellement diagnostiquée ou en progression évidente) non traitée et asymptomatique ≥ 5 mm :

   1. Les sujets avec la plus grande lésion intracrânienne mesurable ≥5 mm mais <10 mm peuvent être autorisés à participer après accord avec l'investigateur (pour les patients avec des lésions cibles ≥ 5 mm mais <10 mm, une IRM cérébrale avec une épaisseur de coupe de 1,5 mm est requise).
   2. « Non traitée » signifie que la lésion n'a pas été précédemment traitée par radiochirurgie/thérapie stéréotaxique (SRS/SRT) ou chirurgie.
   3. Un traitement antérieur par radiothérapie encéphalique totale ou chirurgie locale est autorisé à condition qu'une progression évidente de la lésion soit survenue depuis.
8. Pendant au moins 7 jours avant le début de l'étude : Le patient doit être asymptomatique des métastases du SNC et sous une dose stable d'anti-épileptiques et de corticostéroïdes. La dose maximale de stéroïdes est de 10 mg de prednisolone ou équivalent/jour, la dose doit être notée.

9. Fonction d'organe et de moelle osseuse adéquate, définie comme :

   a. Fonction hématologique : i. Numération des neutrophiles ≥1,5 x109/L ii. Numération plaquettaire ≥ 100 x109/L iii. Hémoglobine ≥ 5,6 mmol/L b. Fonction de coagulation : i. Temps de prothrombine (TP)/ rapport international normalisé (INR) et temps de céphaline activée (TCA) ou temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) de l'institution, sauf pour les sujets sous anticoagulation, qui doivent être sous une dose stable d'anticoagulant pendant 6 semaines avant le début du traitement de l'étude.

   c. Fonction rénale : i. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) basé sur le calcul MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) > 30 mL/min/1,73 m² d. Fonction hépatique : i. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 3x LSN (ou < 5x LSN pour les sujets avec métastases hépatiques) ii. Bilirubine totale < 1,5x LSN (ou < 2x LSN pour les sujets avec métastases hépatiques), sauf pour les sujets avec la maladie de Gilbert e. Fonction pulmonaire : i. Pas d'épanchement pleural cliniquement significatif. Les épanchements pleuraux gérés par cathéter pleural permanent (ex. PleurX) sont autorisés.

ii. Saturation en oxygène de base > 90% à l'air ambiant f. Fonction cardiaque : i. Fraction d'éjection cardiaque ≥50%, pas d'épanchement péricardique cliniquement significatif déterminé par échocardiographie (ECHO) ou scintigraphie de ventriculographie isotopique (MUGA), et pas de découverte d'électrocardiogramme (ECG) cliniquement significative

Critères d'exclusion :

Un sujet potentiel répondant à l'un des critères suivants sera exclu de cette étude :

1. Métastases cérébrales (MC) symptomatiques (si asymptomatique sous corticostéroïdes avec une dose maximale de 10 mg de prednisolone ou équivalent/jour, le patient est éligible). En cas de doute, une discussion avec le promoteur est nécessaire.
2. Métastases leptoméningées (évaluées par IRM cérébrale)
3. MC dans une zone éloquente (à discuter avec un neuro-oncologue)
4. Contre-indication à l'IRM
5. Antécédent d'événements graves ou mettant la vie en danger liés à toute thérapie à médiation immunitaire
6. Toxicité de grade 2 ou supérieure due à un traitement systémique antérieur, sauf l'alopécie

7. Antécédent d'une autre malignité dans les 2 dernières années, avec les exceptions suivantes :

   1. Malignité traitée à visée curative avant l'inclusion, sans maladie active connue et considérée à faible risque de récidive par le médecin traitant, après discussion avec le promoteur
   2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans preuve de maladie
   3. Cancer du col de l'utérus in situ traité de manière adéquate sans preuve de maladie
   4. Carcinome canalaire du sein in situ traité de manière adéquate sans preuve de maladie
   5. Néoplasie intraépithéliale prostatique sans preuve de cancer de la prostate
   6. Carcinome papillaire non invasif de l'urothélium ou carcinome in situ traité de manière adéquate

8. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés antérieurement (y compris maladie inflammatoire de l'intestin [ex. colite ou maladie de Crohn], lupus érythémateux systémique, sarcoïdose, granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.), pneumopathie auto-immune et myocardite auto-immune. Les exceptions à ce critère sont :

   1. Sujets avec vitiligo ou alopécie
   2. Sujets avec hypothyroïdie (ex. suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif
   3. Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
   4. Les sujets sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation avec le promoteur
   5. Sujets avec maladie cœliaque contrôlée par le régime seul
9. Infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe > II de la New York Heart Association, annexe 2), dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude
10. Antécédent de thrombose artérielle (ex. accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude
11. Signes de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou pneumonie active non infectieuse
12. Antécédent de transplantation d'organe solide
13. Interventions chirurgicales majeures dans les 28 jours précédant la première dose du traitement de l'étude

14. Présence d'une infection active par le VIH ou l'hépatite

    1. Infection par le VIH : les sujets infectés par le VIH sous traitement antirétroviral et avec une charge virale indétectable sont autorisés, avec une exigence de surveillance régulière de la réactivation pendant la durée du traitement de l'étude selon les directives locales ou institutionnelles.
    2. Infection active par l'hépatite C (les sujets avec anticorps détectable contre l'hépatite C [Ac anti-VHC] et charge virale d'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) supérieure à la limite de quantification) ne sont pas autorisés. Les sujets avec présence d'anticorps anti-VHC (Ac anti-VHC positifs) et charge virale d'ARN du VHC inférieure à la limite de quantification (ARN du VHC négatif) avec ou sans traitement antérieur sont autorisés.
    3. Infection active par l'hépatite B (les sujets avec présence d'antigène de surface de l'hépatite B [Ag HBs-positif] et charge virale d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) supérieure à la limite de quantification [ADN du VHB positif) ne sont pas autorisés. Les sujets avec infection par le VHB résolue, définie par l'absence d'antigène de surface du VHB (Ag HBs-négatif) et présence d'anticorps anti-HBc (anti-HBc positif) suivie d'une charge virale d'ADN du VHB inférieure à la limite de quantification (ADN du VHB négatif) sont autorisés, avec une exigence de surveillance régulière de la réactivation pendant la durée du traitement de l'étude et évaluation de la nécessité d'une prophylaxie contre le VHB selon les directives locales ou institutionnelles. Les sujets avec infection par le VHB inactive (état de porteur inactif), définie par la présence d'antigène de surface du VHB (Ag HBs-positif) et une charge virale d'ADN du VHB inférieure à la limite de quantification (ADN du VHB négatif) sont autorisés, avec l'exigence de surveillance régulière de la réactivation pendant la durée du traitement de l'étude et évaluation de la nécessité d'une prophylaxie contre le VHB selon les directives locales ou institutionnelles.

15. Traitement par corticostéroïdes systémiques ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude

    a. Les corticostéroïdes à faible dose (prednisone ≤ 10 mg par jour ou équivalent) sont autorisés pendant l'étude.

16. Sujets présentant des symptômes et/ou des signes cliniques et/ou des signes radiologiques indiquant une infection systémique active aiguë et/ou non contrôlée dans les 7 jours précédant la première dose du traitement de l'étude

    a. Note : les infections urinaires simples et les pharyngites bactériennes non compliquées sont autorisées si elles répondent au traitement actif. Les sujets nécessitant des antibiotiques oraux qui sont apyrétiques > 24 heures, sans leucocytose ni signes cliniques d'infection sont éligibles. Le dépistage des affections infectieuses chroniques n'est pas requis sauf indication contraire comme critère d'exclusion.

17. Traitement par virus vivant, y compris vaccination vivante atténuée, dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude. Les vaccins inactivés (ex. non vivants ou à agent non réplicatif) et les vaccins viraux vivants non réplicatifs (ex. Jynneos pour l'infection à mpox) dans les 3 jours précédant la première dose du traitement de l'étude
18. Traitement antérieur par tout inhibiteur sélectif de la voie DLL3
19. Recevoir un autre traitement anticancéreux. L'hormonothérapie adjuvante pour le cancer du sein réséqué est autorisée.
20. Traitement dans un autre essai d'investigation dans les 28 jours précédant l'inclusion
21. Sujets féminins en âge de procréer refusant d'utiliser la méthode de contraception spécifiée par le protocole (annexe 3) pendant le traitement et pendant 60 jours supplémentaires après la dernière dose de tarlatamab
22. Sujets féminins qui allaitent ou prévoient d'allaiter pendant l'étude jusqu'à 60 jours après la dernière dose de tarlatamab
23. Sujets féminins prévoyant de devenir enceintes ou de faire un don d'ovocytes pendant l'étude jusqu'à 60 jours après la dernière dose de tarlatamab
24. Sujets féminins en âge de procréer avec un test de grossesse positif évalué au dépistage par un test de grossesse sérique hautement sensible
25. Sujets masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer qui refusent de pratiquer l'abstinence sexuelle (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser une contraception pendant le traitement et pendant 60 jours supplémentaires après la dernière dose de tarlatamab
26. Sujets masculins avec une partenaire enceinte qui refusent de pratiquer l'abstinence ou d'utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 60 jours supplémentaires après la dernière dose de tarlatamab
27. Sujets masculins refusant de s'abstenir de faire un don de sperme pendant le traitement et pendant 60 jours supplémentaires après la dernière dose de tarlatamab
28. Le sujet a une sensibilité connue à l'un des produits ou composants à administrer lors de l'administration de tarlatamab.
29. Antécédents ou signes de tout autre trouble, affection ou maladie cliniquement significative (à l'exception de ceux décrits ci-dessus) qui, de l'avis de l'investigateur, présenterait un risque pour la sécurité du sujet ou interférerait avec l'évaluation, les procédures ou l'achèvement de l'étude.
30. Sujets susceptibles de ne pas être disponibles pour réaliser toutes les visites d'étude ou procédures requises par le protocole, et/ou de se conformer à toutes les procédures d'étude requises à la connaissance du sujet et de l'investigateur.