Tarlatamab pro metastázy SCLC do mozku (T-BRAIN)

Kritéria pro zařazení:

Aby byl subjekt způsobilý k účasti v této studii, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Podepsaný a písemný informovaný souhlas
2. Věk 18 let nebo starší
3. Pacienti s patologicky prokázaným metastatickým SCLC
4. Předléčeni alespoň platinou obsahující dvojitou chemoterapií s imunoterapií nebo bez ní, bez maximálního počtu předchozích linií systémové terapie
5. WHO/ECOG PS 0-1
6. Odhadovaná délka života 12 týdnů nebo více

7. Alespoň jedna asymptomatická aktivní (nově diagnostikovaná nebo jednoznačně progresivní) neléčená mozková metastáza ≥ 5 mm:

   1. Subjekty s největší měřitelnou intrakraniální lézí ≥5 mm ale <10 mm mohou být zařazeny po dohodě s vyšetřujícím lékařem (u pacientů s cílovými lézemi ≥ 5 mm ale <10 mm je vyžadováno MRI mozku s tloušťkou řezu 1,5 mm).
   2. „Neléčená“ znamená, že léze nebyla dříve léčena stereotaktickou radiochirurgií/terapií (SRS/SRT) nebo chirurgicky.
   3. Předchozí léčba celkovým ozařováním mozku nebo lokální chirurgie je přípustná za předpokladu, že od té doby došlo k jednoznačné progresi léze
8. Po dobu alespoň 7 dnů před zahájením studie: Pacient musí být bez příznaků z CNS metastáz a musí být na stabilní dávce antiepileptik a kortikosteroidů. Maximální dávka steroidů je 10 mg prednisolonu nebo ekvivalentu/den, dávka by měla být zaznamenána.

9. Adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně, definováno jako:

   a. Hematologická funkce: i. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 x109/l ii. Počet trombocytů ≥ 100 x109/l iii. Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/l b. Funkce srážení: i. Protrombinový čas (PT)/ mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) instituce, s výjimkou subjektů užívajících antikoagulační léčbu, kteří musí být na stabilní dávce antikoagulační terapie po dobu 6 týdnů před zahájením léčby ve studii.

   c. Renální funkce: i. Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) vypočtená pomocí vzorce Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) > 30 ml/min/1,73 m2 d. Hepatální funkce: i. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 3x ULN (nebo < 5x ULN u subjektů s jaterními metastázami) ii. Celkový bilirubin < 1,5x ULN (nebo < 2x ULN u subjektů s jaterními metastázami), s výjimkou subjektů s Gilbertovou chorobou e. Plicní funkce: i. Žádný klinicky významný pleurální výpotek. Pleurální výpotky řešené trvalým pleurálním katétrem (např. PleurX) jsou povoleny.

ii. Bazální saturace kyslíkem > 90% na pokojovém vzduchu f. Kardiální funkce: i. Ejekční frakce srdce ≥50%, žádný klinicky významný perikardiální výpotek stanovený echokardiografií (ECHO) nebo multigated acquisition (MUGA) skenem a žádný klinicky významný nález na elektrokardiogramu (EKG)

Kritéria pro vyloučení:

Potenciální subjekt, který splňuje některé z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

1. Symptomatické mozkové metastázy (pokud jsou asymptomatické s kortikosteroidy s maximální dávkou steroidů 10 mg prednisolonu nebo ekvivalentu/den, je pacient způsobilý). V případě pochybností je nutná diskuse se zadavatelem
2. Leptomeningeální metastázy (hodnoceno MRI mozku)
3. Mozkové metastázy v eloquentní oblasti (bude prodiskutováno s neuroonkologem)
4. Kontraindikace pro MRI
5. Předchozí anamnéza závažných nebo život ohrožujících událostí z jakékoli imunomediované terapie
6. Toxicita stupně 2 nebo vyšší z předchozí systémové terapie, s výjimkou alopecie

7. Anamnéza jiného maligního onemocnění v posledních 2 letech, s následujícími výjimkami:

   1. Malignita léčená s kurativním záměrem před zařazením, bez známého aktivního onemocnění a považovaná za nízké riziko recidivy ošetřujícím lékařem po diskusi se zadavatelem
   2. Adekvátně léčený nemelanomový kožní karcinom nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
   3. adekvátně léčený cervikální karcinom in situ bez známek onemocnění
   4. adekvátně léčený duktální karcinom prsu in situ bez známek onemocnění
   5. prostatická intraepiteliální neoplazie bez známek karcinomu prostaty
   6. adekvátně léčený papilární neinvazivní karcinom urotelu nebo karcinom in situ

8. Aktivní nebo předchozí dokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitidy nebo Crohnovy choroby], systémového lupus erythematodes, sarkoidózy, granulomatózy s polyangiitidou, Gravesovy choroby, revmatoidní artritidy, hypofysitidy, uveitidy atd.), autoimunitní pneumonitidy a autoimunitní myokarditidy. Následující jsou výjimkami z tohoto kritéria:

   1. Subjekty s vitiligem nebo alopecií
   2. Subjekty s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   4. Subjekty bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeny, ale pouze po konzultaci se zadavatelem
   5. Subjekty s celiakií kontrolovanou pouze dietou
9. Infarkt myokardu a/nebo symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association > třída II, příloha 2) v průběhu 6 měsíců před první dávkou léčby ve studii
10. Anamnéza arteriální trombózy (např. cévní mozkové příhody nebo přechodné ischemické ataky) v průběhu 6 měsíců před první dávkou léčby ve studii
11. Přítomnost intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy
12. Anamnéza transplantace solidního orgánu
13. Velké chirurgické výkony v průběhu 28 dnů před první dávkou léčby ve studii

14. Přítomnost aktivní HIV nebo hepatitidové infekce

    1. HIV infekce: subjekty s HIV infekcí na antivirové terapii a nedetekovatelnou virovou náloží jsou povoleny s požadavkem na pravidelné sledování reaktivace po dobu léčby ve studii podle místních nebo institucionálních směrnic
    2. Aktivní hepatitida C (subjekty s detekovatelnou protilátkou proti hepatitidě C [HCV Ab] a virovou náloží viru hepatitidy C (HCV RNA) nad limitem kvantifikace) nejsou povoleny. Subjekty s přítomností protilátky proti HCV (HCV Ab pozitivní) a virovou náloží HCV RNA pod limitem kvantifikace (HCV RNA negativní) s předchozí léčbou nebo bez ní jsou povoleny
    3. Aktivní hepatitida B (subjekty s přítomností povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg-pozitivní] a virovou náloží viru hepatitidy B (HBV DNA) nad limitem kvantifikace [HBV DNA pozitivní) nejsou povoleny. Subjekty s vyléčenou HBV infekcí, definovanou jako absence povrchového antigenu HBV (HBsAg-negativní) a přítomnost protilátky proti jádru HBV (anti-HBc pozitivní) následovanou virovou náloží HBV DNA pod limitem kvantifikace (HBV DNA negativní) jsou povoleny s požadavkem na pravidelné sledování reaktivace po dobu léčby ve studii a posouzením potřeby profylaktické terapie HBV podle místních nebo institucionálních směrnic. Subjekty s neaktivní HBV infekcí (stav neaktivního nosiče), definovaným jako přítomnost povrchového antigenu HBV (HBsAg-pozitivní) a virová nálož HBV DNA pod limitem kvantifikace (HBV DNA negativní) jsou povoleny s požadavkem na pravidelné sledování reaktivace po dobu léčby ve studii a posouzením potřeby profylaktické terapie HBV podle místních nebo institucionálních směrnic.

15. Léčba systémovou kortikosteroidní terapií nebo jakoukoli jinou formou imunosupresivní terapie v průběhu 14 dnů před první dávkou léčby ve studii

    a. Nízké dávky kortikosteroidů (prednison ≤ 10 mg denně nebo ekvivalent) jsou během studie povoleny

16. Subjekty s příznaky a/nebo klinickými známkami a/nebo radiologickými známkami, které indikují akutní a/nebo nekontrolovanou aktivní systémovou infekci v průběhu 7 dnů před první dávkou léčby ve studii

    a. Poznámka: jednoduchá infekce močových cest a nekomplikovaná bakteriální faryngitida jsou povoleny, pokud reagují na aktivní léčbu. Subjekty vyžadující perorální antibiotika, které byly afebrilní > 24 hodin, nemají leukocytózu ani klinické známky infekce, jsou způsobilé. Screening na chronické infekční stavy není vyžadován, pokud není uvedeno jinak jako kritérium vyloučení.

17. Léčba živým virem, včetně živé atenuované vakcinace, v průběhu 4 týdnů před první dávkou léčby ve studii. Neaktivní vakcíny (např. neživé nebo nereplikující se agens) a živé virové nereplikující se vakcíny (např. Jynneos pro infekci opičími neštovicemi) v průběhu 3 dnů před první dávkou léčby ve studii
18. Předchozí terapie jakýmkoli selektivním inhibitorem dráhy DLL3
19. Léčba jinou protinádorovou terapií. Adjuvantní hormonální terapie pro resekovaný karcinom prsu je povolena.
20. Léčba v jiné experimentální studii v průběhu 28 dnů před zařazením
21. Ženské subjekty reprodukčního věku, které nejsou ochotny používat metodu antikoncepce specifikovanou v protokolu (příloha 3) během léčby a po dobu dalších 60 dnů po poslední dávce tarlatamabu
22. Ženské subjekty, které kojí nebo plánují kojit během studie až do 60 dnů po poslední dávce tarlatamabu
23. Ženské subjekty plánující otěhotnět nebo darovat vajíčka během studie až do 60 dnů po poslední dávce tarlatamabu
24. Ženské subjekty reprodukčního věku s pozitivním těhotenským testem provedeným při screeningu vysoce citlivým sérovým těhotenským testem
25. Mužské subjekty s ženskou partnerkou reprodukčního věku, které nejsou ochotny praktikovat sexuální abstinenci (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepci během léčby a po dobu dalších 60 dnů po poslední dávce tarlatamabu
26. Mužské subjekty s těhotnou partnerkou, které nejsou ochotny praktikovat abstinenci nebo používat kondom během léčby a po dobu dalších 60 dnů po poslední dávce tarlatamabu
27. Mužské subjekty, které nejsou ochotny zdržet se darování spermatu během léčby a po dobu dalších 60 dnů po poslední dávce tarlatamabu
28. Subjekt má známou citlivost na některý z produktů nebo složek, které mají být podávány během dávkování tarlatamabu.
29. Anamnéza nebo důkazy jakékoli jiné klinicky významné poruchy, stavu nebo onemocnění (s výjimkou těch uvedených výše), která by podle názoru vyšetřujícího lékaře představovala riziko pro bezpečnost subjektu nebo interferovala s hodnocením, postupy nebo dokončením studie.
30. Subjekty, u kterých je pravděpodobné, že nebudou k dispozici k dokončení všech požadovaných návštěv nebo postupů podle protokolu, a/nebo k dodržování všech požadovaných studijních postupů podle nejlepšího vědomí subjektu a vyšetřujícího lékaře.