不明確な嚢胞性線維症診断を持つ患者における高度診断法の前向き研究 (ADVANCE-CFTR)

背景 嚢胞性線維症（CF）の診断は、重要な少数の個人（約10〜15％のCF診断）において困難な場合があります。特に、CF遺伝子（嚢胞性線維症膜透過性調節因子；CFTR）の稀な変異が1つまたは2つ同定され、汗テスト（汗中塩化物濃度；SCC）が非診断的である場合です。 CFTR機能のバイオマーカーは、個々のCFTRタンパク質機能（CFに関連する根本的な欠陥）を定量化することを可能にします。 このようなバイオマーカーは、CFの診断において重要な役割を果たし、CFTR標的療法（CFTRモジュレーターなど）の治療効果を測定する追加の重要な能力を持っています。 現在検証されているCFTR機能のバイオマーカー（SCC、鼻粘膜電位差測定（NPD）、腸管電流測定（ICM）など）は、CFTR機能の極端な範囲（健康な状態と膵機能不全（PI）CF）にある個人を正確に特徴づけることができますが、中間範囲では信頼性が低く、特に臨床的特徴が非典型的である場合に顕著です。 この「診断困難」は、偽陽性および偽陰性の診断結果につながり、CFTRモジュレーターなどの効果的な治療の導入機会を逃す可能性があります。 一部の個人は、何年も、場合によっては数十年にわたって診断されないままであるため、健康状態の悪化に関連する重大な疾患が発生する可能性があります。 個人とその家族は、長年の不確実性に苛立ちや幻滅を感じることがよくあります。 さらに、より限定的な表現型（例えば、膵炎または先天性両側精管欠損症、CBAVD）を持つ個人のグループが存在し、厳格なCF診断基準を満たさない場合があります。これらの状態は、CFTR関連障害（RD）と呼ばれます。 最近の欧州嚢胞性線維症学会（ECFS）のガイドラインは、彼らの診断に向けたより正確で効率的な経路の緊急の必要性を強調しています。

ロイヤル・ブロンプトン病院（RBH）の困難なCF診断（DCFD）サービスは、不明確な症例の診断に、NPDとCFTRおよび他の関連遺伝子の全遺伝子解析を使用しています。 腸管電流測定（ICM）—腸管上皮の生体外組織生検を使用したユッシングチャンバーでのCFTR機能の評価—は、現在設定中です。 重要な患者のサブグループが未診断のままであることはよく知られています。 さらに最近では、患者由来腸管オルガノイド（オランダ、ユトレヒト大学ユトレヒト大学医療センター（UMC）のベークマン研究所で確立）におけるCFTR依存性試験も、2つの異なる技術—ホルスコリン誘導腫脹（FIS）および形態学的分析（例えば、定常状態内腔面積、SLA）—を使用して、重要な表現型および予後情報を提供する追加の利点とともに、優れた診断能力を持つことがわかりました。 これらの両方は、オルガノイド内腔へのCFTR依存性のイオンおよび液体分泌に依存しています。 オルガノイドはまた、潜在的な臨床的利益を推定するために、実験室でCFTRモジュレーターに対する個々の反応を定量化することができ、将来の研究のためにバイオバンクに保存することができます。 診断困難な個人とCFTRモジュレーターによるその治療の文脈で、これらの異なるバイオマーカーをどのように最適に使用すべきかは不明です。

ADVANCE-CFTR研究は、診断困難な疾患を持つ40〜50人の個人を対象とした前向きコホート研究です。 彼らは、ロイヤル・ブロンプトン病院の困難なCF診断（DCFD）サービスから募集されます。 テストを検証し、アッセイの極端な範囲を固定するために、最大15人のCF患者と15人の健康な（非CFTR疾患）対照者も募集されます。