Prospektywne badanie zaawansowanych metod diagnostycznych u osób z niejasnym rozpoznaniem mukowiscydozy (ADVANCE-CFTR)

TŁO Rozpoznanie mukowiscydozy (CF) może być trudne u znacznej mniejszości osób (~10-15% rozpoznań CF), szczególnie gdy wykryto jedną lub dwie rzadkie warianty genu CF (regulatora przewodnictwa błonowego w mukowiscydozie; CFTR), a test potowy (stężenie chlorków w pocie; SCC) nie jest rozstrzygający. Biomarkery funkcji CFTR umożliwiają ilościowe określenie funkcji indywidualnego białka CFTR, kluczowego defektu leżącego u podstaw CF. Takie biomarkery odgrywają ważną rolę w diagnozowaniu CF i mają dodatkową kluczową zdolność do pomiaru korzyści terapeutycznych terapii celowanych w CFTR, takich jak modulatory CFTR. Obecnie zweryfikowane biomarkery funkcji CFTR, takie jak SCC, różnica potencjałów w nosie (NPD) i pomiary prądu jelitowego (ICM), mogą dokładnie scharakteryzować osoby w skrajnych zakresach funkcji CFTR (zdrowe i z niewydolnością trzustki (PI) CF), ale są mniej wiarygodne w zakresach pośrednich, szczególnie gdy cechy kliniczne są atypowe. Ta "trudna diagnoza" może prowadzić zarówno do fałszywie dodatniego, jak i ujemnego wyniku diagnostycznego, z utraconymi możliwościami wprowadzenia skutecznych terapii, takich jak modulatory CFTR. Niektóre osoby pozostają niezdiagnozowane przez wiele lat, a nawet dziesięcioleci, co może skutkować znaczną chorobą związaną z pogarszającym się stanem zdrowia. Osoby i ich rodziny często są sfrustrowane i rozczarowane latami niepewności. Ponadto istnieje grupa osób z bardziej ograniczonym fenotypem (np. zapalenie trzustki lub wrodzony obustronny brak nasieniowodów, CBAVD), u których nie są spełnione ścisłe kryteria diagnostyczne CF – ich stan określa się jako zaburzenie związane z CFTR (RD). Ostatnie wytyczne Europejskiego Towarzystwa Mukowiscydozy (ECFS) podkreśliły pilną potrzebę bardziej dokładnej i uproszczonej ścieżki ich diagnozy.

Usługa Trudnej Diagnozy CF (DCFD) w Royal Brompton Hospital (RBH) wykorzystuje NPD wraz z pełną analizą genu CFTR i innych genów powiązanych do diagnozowania niejasnych przypadków. Pomiary prądu jelitowego (ICM) – ocena funkcji CFTR w komorach Ussinga przy użyciu wyizolowanych biopsji tkankowych nabłonka jelitowego – są obecnie wdrażane. Powszechnie wiadomo, że istotna podgrupa pacjentów pozostaje niezdiagnozowana. Niedawno stwierdzono również, że testy zależne od CFTR w organoidach jelitowych pochodzących od pacjentów (opracowanych w laboratorium Beekmana, University Medical Center (UMC) Uniwersytetu w Utrechcie, Utrecht, Holandia) mają doskonałe zdolności diagnostyczne z dodatkowymi korzyściami w postaci dostarczania kluczowych informacji fenotypowych i prognostycznych, przy użyciu dwóch różnych technik – indukowanego forskoliną pęcznienia (FIS) i analizy morfologicznej (np. powierzchnia światła w stanie stacjonarnym, SLA). Obie te metody polegają na zależnym od CFTR wydzielaniu jonów i płynu do światła organoidu. Organoidy mogą również ilościowo określać indywidualne reakcje na modulatory CFTR w laboratorium w celu oszacowania potencjalnych korzyści klinicznych i mogą być przechowywane w biobanku do przyszłych badań. Nie jest jasne, jak optymalnie wykorzystywać te różne biomarkery w kontekście trudnych do zdiagnozowania osób i ich leczenia modulatorami CFTR.

Badanie ADVANCE-CFTR to prospektywne badanie kohortowe 40-50 osób z trudną do zdiagnozowania chorobą. Będą one rekrutowane z usługi Trudnej Diagnozy CF (DCFD) Royal Brompton Hospital. Do walidacji testów i określenia skrajnych wartości w badaniach zostanie również zrekrutowanych do 15 pacjentów z CF i 15 zdrowych kontroli (bez choroby CFTR).