Une étude prospective sur les diagnostics avancés chez les personnes présentant un diagnostic incertain de mucoviscidose (ADVANCE-CFTR)

CONTEXTE Le diagnostic de la mucoviscidose (CF) peut être difficile pour une minorité importante d'individus (~10-15 % des diagnostics CF), en particulier lorsqu'une ou deux variantes rares du gène CF (régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose ; CFTR) sont identifiées et que le test de la sueur (concentration de chlorure dans la sueur ; SCC) n'est pas diagnostique. Les biomarqueurs de la fonction CFTR permettent de quantifier la fonction individuelle de la protéine CFTR, le défaut sous-jacent clé associé à la CF. Ces biomarqueurs jouent un rôle important dans le diagnostic de la CF et ont la capacité supplémentaire clé de mesurer les bénéfices thérapeutiques des traitements ciblant le CFTR, tels que les modulateurs de CFTR. Les biomarqueurs actuellement validés de la fonction CFTR, tels que le SCC, la différence de potentiel nasal (NPD) et les mesures de courant intestinal (ICM), peuvent caractériser avec précision les individus aux extrêmes de la fonction CFTR (sains et CF avec insuffisance pancréatique (PI)), mais sont moins fiables dans les plages intermédiaires, en particulier lorsque les caractéristiques cliniques sont atypiques. Ce 'diagnostic difficile' peut conduire à la fois à un résultat diagnostique faux positif et faux négatif, avec des opportunités manquées pour l'introduction de traitements efficaces, tels que les modulateurs de CFTR. Certains individus restent non diagnostiqués pendant de nombreuses années, voire des décennies, ce qui peut entraîner une maladie significative, associée à une détérioration de la santé. Les individus et leurs familles sont souvent frustrés et désillusionnés par des années d'incertitude. De plus, il existe un groupe d'individus avec un phénotype plus limité (par exemple, pancréatite ou absence congénitale bilatérale des canaux déférents, CBAVD), pour lesquels les critères diagnostiques stricts de la CF ne sont pas satisfaits - leur état est appelé trouble lié au CFTR (RD). Les récentes directives de la Société européenne de la mucoviscidose (ECFS) ont souligné un besoin urgent d'une voie de diagnostic plus précise et rationalisée.

Le service de Diagnostic Difficile de la CF (DCFD) du Royal Brompton Hospital (RBH) utilise la NPD, ainsi que l'analyse complète du gène CFTR et d'autres gènes associés pour diagnostiquer les cas incertains. Les mesures de courant intestinal (ICM) - l'évaluation de la fonction CFTR dans des chambres d'Ussing à l'aide de biopsies tissulaires ex vivo de l'épithélium intestinal - sont actuellement en cours de mise en place. Il est bien connu qu'un sous-groupe important de patients reste non diagnostiqué. Plus récemment, les tests dépendants du CFTR dans des organoïdes intestinaux dérivés de patients (établis au laboratoire Beekman, Centre médical universitaire (UMC) de l'Université d'Utrecht, Utrecht, Pays-Bas) se sont également avérés avoir d'excellentes capacités diagnostiques avec l'avantage supplémentaire de fournir des informations clés de phénotypage et de pronostic, en utilisant deux techniques différentes - le gonflement induit par la forskoline (FIS) et l'analyse morphologique (par exemple, la surface luminale à l'état stable, SLA). Ces deux méthodes reposent sur la sécrétion dépendante du CFTR d'ions et de liquide dans la lumière de l'organoïde. Les organoïdes peuvent également quantifier les réponses individuelles aux modulateurs de CFTR en laboratoire pour estimer le bénéfice clinique potentiel et peuvent être biobanqués pour de futures études. La manière optimale d'utiliser ces différents biomarqueurs dans le contexte des individus difficiles à diagnostiquer et de leur traitement avec des modulateurs de CFTR n'est pas claire.

L'étude ADVANCE-CFTR est une étude de cohorte prospective de 40 à 50 individus atteints d'une maladie difficile à diagnostiquer. Ils seront recrutés à partir du service de Diagnostic Difficile de la CF (DCFD) du Royal Brompton Hospital. Jusqu'à 15 patients CF et 15 témoins sains (sans maladie CFTR) seront également recrutés pour valider les tests et ancrer les extrêmes dans les analyses.