Prospektivní studie pokročilé diagnostiky u osob s nejasnou diagnózou cystické fibrózy (ADVANCE-CFTR)

Pozadí Diagnóza cystické fibrózy (CF) může být obtížná u významné menšiny jedinců (~10–15 % diagnóz CF), zejména když jsou identifikovány jeden nebo dva vzácné varianty genu CF (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; CFTR) a potní test (koncentrace chloridů v potu; SCC) není diagnostický. Biomarkery funkce CFTR umožňují kvantifikovat individuální funkci proteinu CFTR, což je klíčová základní porucha spojená s CF. Tyto biomarkery hrají důležitou roli při diagnostice CF a mají navíc klíčovou schopnost měřit léčebné přínosy terapií zaměřených na CFTR, jako jsou modulátory CFTR. V současnosti ověřené biomarkery funkce CFTR, jako jsou SCC, nosní potenciální rozdíl (NPD) a měření střevních proudů (ICM), mohou přesně charakterizovat jedince v extrémních rozsazích funkce CFTR (zdraví a CF s pankreatickou insuficiencí (PI)), ale jsou méně spolehlivé v mezilehlých rozsazích, zejména když jsou klinické rysy atypické. Tato "obtížná diagnóza" může vést k falešně pozitivním i negativním diagnostickým výsledkům, s opomenutými příležitostmi pro zavedení účinných léčeb, jako jsou modulátory CFTR. Někteří jedinci zůstávají nediagnostikováni po mnoho let, dokonce desetiletí, takže může dojít k významnému onemocnění spojenému s poklesem zdraví. Jedinci a jejich rodiny jsou často frustrováni a zklamáni léty nejistoty. Kromě toho existuje skupina jedinců s omezenějším fenotypem (např. pankreatitida nebo vrozená bilaterální absence chámovodů, CBAVD), u kterých nejsou splněna přísná diagnostická kritéria CF – jejich stav se nazývá porucha související s CFTR (RD). Nedávné směrnice Evropské společnosti pro CF (ECFS) zdůraznily naléhavou potřebu přesnější a zjednodušené cesty k jejich diagnóze.

Služba Obtížné diagnózy CF (DCFD) v Royal Brompton Hospital (RBH) používá NPD spolu s celogenovou analýzou CFTR a dalších souvisejících genů pro diagnostiku nejasných případů. Měření střevních proudů (ICM) – hodnocení funkce CFTR v Ussingových komorách pomocí ex vivo tkáňových biopsií střevního epitelu – je právě zaváděno. Je dobře známo, že významná podskupina pacientů zůstává nediagnostikována. V poslední době se také ukázalo, že testy závislé na CFTR v pacienty odvozených střevních organoidech (zavedených v laboratoři Beekman na University Medical Center (UMC) Utrecht University, Utrecht, Nizozemsko) mají vynikající diagnostické schopnosti s dodatečnými výhodami poskytování klíčových fenotypizačních a prognostických informací, a to pomocí dvou různých technik – forskolinem indukovaného otoku (FIS) a morfologické analýzy (např. ustálená plocha lumenu, SLA). Oba tyto postupy závisí na sekreci iontů a tekutin závislé na CFTR do lumenu organoidu. Organoidy mohou také kvantifikovat individuální odpovědi na modulátory CFTR v laboratoři pro odhad potenciálního klinického přínosu a mohou být uloženy v biobance pro budoucí studie. Jak bychom měli optimálně využívat tyto různé biomarkery v kontextu obtížně diagnostikovatelných jedinců a jejich léčby modulátory CFTR, není jasné.

Studie ADVANCE-CFTR je prospektivní kohortová studie 40–50 jedinců s obtížně diagnostikovatelným onemocněním. Budou rekrutováni ze služby Obtížné diagnózy CF (DCFD) Royal Brompton Hospital. Až 15 pacientů s CF a 15 zdravých kontrol (bez onemocnění CFTR) bude také rekrutováno k validaci testů a ukotvení extrémů v testech.