Um Estudo Prospectivo de Diagnósticos Avançados em Pessoas com um Diagnóstico Inconclusivo de Fibrose Quística (ADVANCE-CFTR)

CONTEXTO O diagnóstico de fibrose quística (FQ) pode ser difícil numa minoria significativa de indivíduos (~10-15% dos diagnósticos de FQ), particularmente quando uma ou duas variantes raras do gene da FQ (regulador da condutância transmembranar da fibrose quística; CFTR) são identificadas e o teste do suor (concentração de cloreto no suor; CCS) não é diagnóstico.
Biomarcadores da função CFTR permitem quantificar a função da proteína CFTR individual, o defeito subjacente chave associado à FQ.
Estes biomarcadores desempenham um papel importante no diagnóstico da FQ e têm a capacidade adicional fundamental de medir os benefícios do tratamento das terapias direcionadas ao CFTR, como os moduladores de CFTR.
Os biomarcadores atualmente validados da função CFTR, como o CCS, a diferença de potencial nasal (DPN) e as medições de corrente intestinal (MCI), podem caracterizar com precisão indivíduos nos extremos da função CFTR (saudáveis e FQ com insuficiência pancreática (IP)), mas são menos fiáveis em intervalos intermédios, particularmente quando as características clínicas são atípicas.
Este "diagnóstico difícil" pode levar a um resultado de diagnóstico falso positivo e negativo, com oportunidades perdidas para a introdução de tratamentos eficazes, como os moduladores de CFTR.
Alguns indivíduos permanecem sem diagnóstico durante muitos anos, até décadas, podendo ocorrer doença significativa, associada a um declínio da saúde.
Os indivíduos e as suas famílias ficam frequentemente frustrados e desiludidos com anos de incerteza.
Além disso, existe um grupo de indivíduos com um fenótipo mais limitado (por exemplo, pancreatite ou ausência bilateral congénita dos vasos deferentes, ABCVD), nos quais os critérios de diagnóstico estritos da FQ não são satisfeitos - a sua condição é denominada distúrbio relacionado com o CFTR (DR).
As recentes diretrizes da Sociedade Europeia de Fibrose Quística (SEFQ) destacaram uma necessidade urgente de um percurso mais preciso e simplificado para o seu diagnóstico.

O serviço de Diagnóstico Difícil de FQ (DDFQ) no Royal Brompton Hospital (RBH) utiliza a DPN, juntamente com a análise completa do gene CFTR e outros genes associados para diagnosticar casos pouco claros.
As medições de corrente intestinal (MCI) - a avaliação da função CFTR em câmaras de Ussing utilizando biópsias de tecido ex vivo do epitélio intestinal - está atualmente a ser implementada.
É bem conhecido que um subgrupo importante de doentes permanece sem diagnóstico.
Mais recentemente, testes dependentes de CFTR em organoides intestinais derivados de doentes (estabelecidos no laboratório Beekman, University Medical Center (UMC) da Universidade de Utrecht, Utrecht, Países Baixos) também demonstraram excelentes capacidades de diagnóstico com os benefícios adicionais de fornecer informações-chave de fenotipagem e prognóstico, utilizando duas técnicas diferentes - inchaço induzido por forskolina (IIF) e análise morfológica (por exemplo, área do lúmen em estado estacionário, ALEE).
Ambas dependem da secreção de iões e fluidos dependente de CFTR para o lúmen do organoide.
Os organoides também podem quantificar respostas individuais aos moduladores de CFTR no laboratório para estimar o potencial benefício clínico e podem ser armazenados em biobancos para estudos futuros.
Como devemos utilizar de forma ideal estes diferentes biomarcadores no contexto de indivíduos difíceis de diagnosticar e do seu tratamento com moduladores de CFTR não é claro.

O estudo ADVANCE-CFTR é um estudo de coorte prospetivo de 40-50 indivíduos com doença difícil de diagnosticar.
Serão recrutados a partir do serviço de Diagnóstico Difícil de FQ (DDFQ) do Royal Brompton Hospital.
Até 15 doentes com FQ e 15 controlos saudáveis (sem doença CFTR) também serão recrutados para validar os testes e fixar os extremos nos ensaios.