낭포성 섬유증 진단이 불분명한 환자를 대상으로 한 첨단 진단기법에 관한 전향적 연구 (ADVANCE-CFTR)

배경 낭포성 섬유증(CF) 진단은 중요한 소수 개인(~10-15% CF 진단)에서 어려울 수 있으며, 특히 CF 유전자(낭포성 섬유증 막 수송 조절 인자; CFTR)의 하나 또는 두 개의 희귀 변이가 확인되고 땀 검사(땀 염화물 농도; SCC)가 비진단적인 경우 그러합니다. CFTR 기능의 바이오마커는 CF와 관련된 주요 근본 결함인 개별 CFTR 단백질 기능의 정량화를 가능하게 합니다. 이러한 바이오마커는 CF 진단에 중요한 역할을 하며, CFTR 조절제와 같은 CFTR 표적 치료의 치료 이점을 측정하는 추가적인 핵심 능력을 가지고 있습니다. 현재 검증된 CFTR 기능 바이오마커; 예를 들어 SCC, 비강 전위차(NPD) 및 장 전류 측정(ICM)은 CFTR 기능의 극단적인 범위(건강 및 췌장 기능 부전(PI) CF)에 있는 개인을 정확하게 특성화할 수 있지만, 중간 범위, 특히 임상 특징이 비정형적일 때는 덜 신뢰할 수 있습니다. 이 '어려운 진단'은 위양성 및 위음성 진단 결과를 모두 초래할 수 있으며, CFTR 조절제와 같은 효과적인 치료 도입의 기회를 놓칠 수 있습니다. 일부 개인은 수년, 심지어 수십 년 동안 진단을 받지 못한 채 남아 있어, 건강 악화와 관련된 중대한 질병이 발생할 수 있습니다. 개인과 그 가족들은 종종 수년간의 불확실성에 좌절하고 환멸을 느낍니다. 또한, 더 제한된 표현형(예: 췌장염 또는 선천성 양측 정관 결여, CBAVD)을 가진 개인 그룹이 있으며, 이들에게는 엄격한 CF 진단 기준이 충족되지 않습니다 - 그들의 상태는 CFTR 관련 장애(RD)라고 합니다. 최근 유럽 CF 협회(ECFS) 지침은 그들의 진단을 위한 보다 정확하고 효율적인 경로의 시급한 필요성을 강조했습니다.

로열 브롬튼 병원(RBH)의 어려운 CF 진단(DCFD) 서비스는 불분명한 사례를 진단하기 위해 NPD와 함께 CFTR 및 기타 관련 유전자의 전체 유전자 분석을 사용합니다. 장 전류 측정(ICM) - 장 상피의 생체 외 조직 생검을 사용하여 Ussing 챔버에서 CFTR 기능 평가 - 는 현재 구축 중입니다. 중요한 하위 환자 그룹이 진단을 받지 못한 채 남아 있다는 것은 잘 알려져 있습니다. 보다 최근에는, 환자 유래 장 오가노이드(네덜란드 위트레흐트 대학교 의학 센터(UMC)의 Beekman 연구실에서 확립됨)에서의 CFTR 의존 검사도 두 가지 다른 기술 - 포르스콜린 유발 팽창(FIS) 및 형태학적 분석(예: 정상 상태 내강 면적, SLA) - 을 사용하여 핵심 표현형 및 예후 정보를 제공하는 추가 이점과 함께 우수한 진단 능력을 가지고 있는 것으로 밝혀졌습니다. 이 둘 모두 오가노이드 내강으로의 CFTR 의존 이온 및 체액 분비에 의존합니다. 오가노이드는 또한 잠재적인 임상적 이점을 추정하기 위해 실험실에서 CFTR 조절제에 대한 개별 반응을 정량화할 수 있으며, 향후 연구를 위해 바이오뱅크에 보관될 수 있습니다. 어려운 진단 개인 및 CFTR 조절제 치료의 맥락에서 이러한 다른 바이오마커를 최적으로 사용하는 방법은 불분명합니다.

ADVANCE-CFTR 연구는 40-50명의 어려운 진단 질환을 가진 개인에 대한 전향적 코호트 연구입니다. 그들은 로열 브롬튼 병원의 어려운 CF 진단(DCFD) 서비스에서 모집될 것입니다. 검사를 검증하고 분석에서 극단을 고정시키기 위해 최대 15명의 CF 환자와 15명의 건강한(비-CFTR 질환) 대조군도 모집될 것입니다.