一项关于诊断不明确的囊性纤维化患者的高级诊断前瞻性研究 (ADVANCE-CFTR)

背景 对于少数重要个体（约10-15%的囊性纤维化（CF）诊断），特别是当发现一个或两个罕见的CF基因（囊性纤维化跨膜传导调节因子；CFTR）变异且汗液测试（汗液氯化物浓度；SCC）结果无法确诊时，囊性纤维化的诊断可能很困难。 CFTR功能的生物标志物能够量化个体CFTR蛋白质功能，这是与CF相关的关键潜在缺陷。 此类生物标志物在诊断CF中起着重要作用，并具有额外关键能力，即测量CFTR靶向疗法（如CFTR调节剂）的治疗益处。 目前经过验证的CFTR功能生物标志物，如SCC、鼻电位差（NPD）和肠道电流测量（ICM），能够准确表征处于CFTR功能极端范围（健康和胰腺功能不全（PI）CF）的个体，但在中间范围内可靠性较低，特别是当临床特征不典型时。 这种“诊断困难”可能导致假阳性和假阴性诊断结果，错失引入有效治疗（如CFTR调节剂）的机会。 一些个体多年甚至数十年未被诊断，因此可能发生与健康状况下降相关的严重疾病。 个体及其家庭常常因多年的不确定性而感到沮丧和失望。 此外，还有一组个体具有更有限的表现型（例如胰腺炎或先天性双侧输精管缺如，CBAVD），他们不符合严格的CF诊断标准——他们的状况被称为CFTR相关疾病（RD）。 最近的欧洲CF协会（ECFS）指南强调，迫切需要更准确和简化的诊断途径。

皇家布罗姆顿医院（RBH）的困难CF诊断（DCFD）服务使用NPD，以及CFTR和其他相关基因的全基因分析来诊断不明确的病例。 肠道电流测量（ICM）——使用离体肠道上皮组织活检在Ussing室中评估CFTR功能——目前正在建立中。 众所周知，一个重要亚组的患者仍未得到诊断。 最近，在患者来源的肠道类器官（建立于荷兰乌得勒支大学医学中心（UMC）的Beekman实验室）中进行的CFTR依赖性测试也被发现具有出色的诊断能力，并具有提供关键表型和预后信息的额外优势，使用两种不同的技术——福斯高林诱导肿胀（FIS）和形态学分析（例如稳态管腔面积，SLA）。 这两种技术都依赖于CFTR依赖性离子和液体分泌到类器官管腔中。 类器官还可以在实验室中量化个体对CFTR调节剂的反应，以估计潜在的临床益处，并且可以生物库保存以供未来研究。 我们应如何在难以诊断的个体和CFTR调节剂治疗的背景下最佳使用这些不同的生物标志物尚不清楚。

ADVANCE-CFTR研究是一项针对40-50名难以诊断疾病个体的前瞻性队列研究。 他们将从皇家布罗姆顿医院的困难CF诊断（DCFD）服务中招募。 还将招募最多15名CF患者和15名健康（非CFTR疾病）对照者，以验证测试并在检测中锚定极端值。