Перспективное исследование усовершенствованных методов диагностики у пациентов с неясным диагнозом муковисцидоза (ADVANCE-CFTR)

ФОН Диагностика муковисцидоза (МВ) может быть затруднена у значительной части пациентов (~10-15% случаев диагностики МВ), особенно когда выявляется один или два редких варианта гена МВ (трансмембранного регулятора муковисцидоза; CFTR), а потовая проба (концентрация хлоридов в поте; КХП) не является диагностической. Биомаркеры функции CFTR позволяют количественно оценить функцию белка CFTR у конкретного пациента — ключевой дефект, связанный с МВ. Такие биомаркеры играют важную роль в диагностике МВ и обладают дополнительной ключевой способностью измерять эффект от терапии, направленной на CFTR, такой как модуляторы CFTR. В настоящее время валидированные биомаркеры функции CFTR, такие как КХП, назальная разность потенциалов (НРП) и измерения кишечных токов (ИКТ), могут точно охарактеризовать пациентов на крайних уровнях функции CFTR (здоровые и пациенты с МВ с недостаточностью поджелудочной железы (НПЖ)), но менее надежны в промежуточных диапазонах, особенно при нетипичных клинических проявлениях. Эта «сложная диагностика» может привести как к ложноположительному, так и к ложноотрицательному результату, упуская возможности для назначения эффективного лечения, такого как модуляторы CFTR. Некоторые пациенты остаются без диагноза в течение многих лет, даже десятилетий, что может привести к значительному прогрессированию заболевания и ухудшению здоровья. Пациенты и их семьи часто испытывают разочарование и фрустрацию из-за многолетней неопределенности. Кроме того, существует группа пациентов с более ограниченным фенотипом (например, панкреатит или врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков, ВДОСП), у которых строгие диагностические критерии МВ не выполняются — их состояние обозначается как CFTR-ассоциированное расстройство (РС). Недавние рекомендации Европейского общества муковисцидоза (ECFS) подчеркнули острую необходимость в более точном и оптимизированном пути их диагностики.

Служба сложной диагностики МВ (DCFD) в больнице Royal Brompton (RBH) использует НРП наряду с полногеномным анализом CFTR и других связанных генов для диагностики неясных случаев. В настоящее время внедряются измерения кишечных токов (ИКТ) — оценка функции CFTR в камерах Уссинга с использованием экс-виво биопсий ткани кишечного эпителия. Хорошо известно, что значительная подгруппа пациентов остается без диагноза. Недавно также было обнаружено, что тесты, зависящие от CFTR, в кишечных органоидах, полученных от пациентов (созданных в лаборатории Бекмана, Университетский медицинский центр (UMC) Утрехтского университета, Утрехт, Нидерланды), обладают отличными диагностическими возможностями с дополнительными преимуществами предоставления ключевой фенотипической и прогностической информации с использованием двух различных методик — форсколин-индуцированного набухания (FIS) и морфологического анализа (например, площади просвета в стационарном состоянии, SLA). Оба метода основаны на зависящей от CFTR секреции ионов и жидкости в просвет органоида. Органоиды также могут количественно оценивать индивидуальные ответы на модуляторы CFTR в лабораторных условиях для оценки потенциальной клинической пользы и могут быть заморожены для будущих исследований. Неясно, как оптимально использовать эти различные биомаркеры в контексте пациентов со сложной диагностикой и их лечения модуляторами CFTR.

Исследование ADVANCE-CFTR — это проспективное когортное исследование 40-50 пациентов с заболеванием, сложным для диагностики. Они будут набраны из службы сложной диагностики МВ (DCFD) больницы Royal Brompton. До 15 пациентов с МВ и 15 здоровых контролей (без заболеваний CFTR) также будут набраны для валидации тестов и определения крайних значений в анализах.