Uno Studio Prospettico di Diagnostica Avanzata in Persone con una Diagnosi Non Chiara di Fibrosi Cistica (ADVANCE-CFTR)

BACKGROUND La diagnosi di fibrosi cistica (FC) può essere difficile in un'importante minoranza di individui (~10-15% delle diagnosi di FC), specialmente quando vengono identificati uno o due rari varianti del gene della FC (regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica; CFTR) e il test del sudore (concentrazione di cloruro nel sudore; SCC) non è diagnostico. I biomarcatori della funzione CFTR consentono di quantificare la funzione della proteina CFTR individuale, il difetto sottostante chiave associato alla FC. Tali biomarcatori svolgono un ruolo importante nella diagnosi della FC e hanno l'ulteriore capacità chiave di misurare i benefici terapeutici delle terapie mirate al CFTR, come i modulatori CFTR. I biomarcatori attualmente validati della funzione CFTR, come SCC, la differenza di potenziale nasale (NPD) e le misurazioni della corrente intestinale (ICM), possono caratterizzare accuratamente gli individui negli estremi della funzione CFTR (sani e FC con insufficienza pancreatica (PI)), ma sono meno affidabili nei range intermedi, specialmente quando le caratteristiche cliniche sono atipiche. Questa 'diagnosi difficile' può portare sia a un esito diagnostico falso positivo che negativo, con opportunità perse per l'introduzione di trattamenti efficaci, come i modulatori CFTR. Alcuni individui rimangono non diagnosticati per molti anni, persino decenni, quindi può verificarsi una malattia significativa, associata a un deterioramento della salute. Gli individui e le loro famiglie sono spesso frustrati e disillusi da anni di incertezza. Inoltre, c'è un gruppo di individui con un fenotipo più limitato (ad esempio, pancreatite o assenza congenita bilaterale dei vasi deferenti, CBAVD), in cui non sono soddisfatti i criteri diagnostici rigorosi della FC - la loro condizione è definita disturbo correlato al CFTR (RD). Le recenti linee guida della European CF Society (ECFS) hanno evidenziato l'urgente necessità di un percorso più accurato e semplificato per la loro diagnosi.

Il servizio Difficult CF Diagnosis (DCFD) al Royal Brompton Hospital (RBH) utilizza NPD, insieme all'analisi dell'intero gene CFTR e di altri geni associati per diagnosticare casi poco chiari. Le misurazioni della corrente intestinale (ICM) - la valutazione della funzione CFTR nelle camere di Ussing utilizzando biopsie tissutali ex vivo dell'epitelio intestinale - è attualmente in fase di implementazione. È ben noto che un importante sottogruppo di pazienti rimane non diagnosticato. Più recentemente, anche i test dipendenti da CFTR negli organoidi intestinali derivati da pazienti (stabiliti al laboratorio Beekman, University Medical Center (UMC) Utrecht University, Utrecht, Paesi Bassi) si sono rivelati avere eccellenti capacità diagnostiche con il vantaggio aggiuntivo di fornire informazioni chiave di fenotipizzazione e prognosi, utilizzando due tecniche diverse: il rigonfiamento indotto da forskolina (FIS) e l'analisi morfologica (ad esempio, area del lume a stato stazionario, SLA). Entrambi si basano sulla secrezione di ioni e fluidi dipendente da CFTR nel lume dell'organoide. Gli organoidi possono anche quantificare le risposte individuali ai modulatori CFTR in laboratorio per stimare il potenziale beneficio clinico e possono essere crioconservati per studi futuri. Come dovremmo utilizzare in modo ottimale questi diversi biomarcatori nel contesto di individui difficili da diagnosticare e del loro trattamento con modulatori CFTR non è chiaro.

Lo studio ADVANCE-CFTR è uno studio di coorte prospettico di 40-50 individui con malattia difficile da diagnosticare. Saranno reclutati dal servizio Difficult CF Diagnosis (DCFD) del Royal Brompton Hospital. Saranno reclutati anche fino a 15 pazienti con FC e 15 controlli sani (senza malattia CFTR) per validare i test e ancorare gli estremi nei saggi.