ステージI-III dMMR結腸癌患者における術前免疫療法と臓器温存治療 (RESET C2)

はじめに：

大腸がんにおける臓器温存は、直腸がん（RC）集団において先駆的に行われており、臓器温存またはウォッチアンドウェイト（WW）戦略は、トータルネオアジュバント療法（TNT）から生まれました。 RESET C2は、この同じ治療パラダイムを結腸がん（CC）にもたらすことを目指しています。 時間の経過とともにCCの外科的転帰は一貫して改善しているにもかかわらず、再発リスクと虚弱患者における不均衡な合併症は、依然として中核的な課題です。 これらのリスクを制限するために手術を回避することは、安全性の観点から魅力的ですが、WWアプローチは治癒的かつ腫瘍学的に安全であることが検証されていません。 欠損型ミスマッチ修復（dMMR）タンパク質を持つCC患者のサブグループは、免疫療法に対する顕著な感受性を示し、かなりの割合で完全奏効を誘導する可能性があるため、調査の理想的な候補となります。 これを実臨床の場で最大限の利益のためにどのように活用するのが最善かという疑問は、まだ答えられていません。

この試験は、この集団に対するウォッチアンドウェイト治療の有効性と安全性、ならびに治療中および生存期間中の生活の質への影響を評価することを目的としています。 すべての参加者は、リスクと反応可能性に応じて用量調整された免疫療法治療を、ベストプラクティスと個別化されたケアに沿った包括的なプレハビリテーションに加えて提供されます。

評価項目：

主要評価項目は、ペムブロリズマブ治療終了時の臨床的完全奏効（cCR）患者の割合です。 副次評価項目には、二次的有効性評価項目、安全性データ、患者報告アウトカム指標（PROMs）、およびウォッチアンドウェイトアプローチによる治療中のケア最適化の評価、ならびに手術を受ける患者の評価が含まれます。 探索的評価項目には、トランスレーショナル研究、用量反応分析、費用便益分析が含まれます。

試験デザイン：

デンマーク全国13の参加施設で、152名の適格参加者を募集します。 登録後、臨床医はアメリカ麻酔科学会（ASA）スコアとEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusの複合指標を用いて外科的リスクカテゴリーを割り当てます。 この入力は、がんの病期データと組み合わされ、患者を4つの治療群のいずれかに割り当てるために使用されます。 割り当てに応じて、参加者は最大3サイクルまでの先行ペムブロリズマブ（4mg/kg、最大400mg）を6週間ごとに投与されます。 その後、最初の疾患再評価ステップが行われ、大腸内視鏡検査と造影剤を用いたCT画像検査が含まれます。 大腸内視鏡検査は局所的な疾患反応を決定するために使用され、断層画像検査は遠隔転移の不在を確認するために使用されます。 cCRの参加者はWWの対象となり、非cCRの参加者は2回目／最終再評価前に追加のペムブロリズマブを提供されます。 最終再評価時にcCRの患者はWWの対象となり、非cCRの患者は手術を提供されます。 QoLと晩期影響は、登録後、免疫療法中、および生存期間中の指定された時点で配布されるPROMsを通じて収集されます。 ネオアジュバント治療なしで手術を受ける250名のCC患者の別コホートは、同一のPROMsを完了し、外科治療後の比較対象群として機能します。 最終分析では、WW（cCR）に割り当てられた患者、ネオアジュバント治療を受けて手術に進んだ患者（非cCR）、そして直接手術に進んだ患者（マッチドコホート）の間で、QoLと晩期影響を比較します。 すべての治療群において、登録患者には多職種によるプレハビリテーションが提供されます。 これらの機能的、運動、栄養介入は、強度が段階的であり、患者の虚弱度と疾患要因に依存します。 これは、国内の大腸がん患者に対する最先端の標準治療の基盤を形成し、すべての参加施設で実施されます。 異なる虚弱プロファイルに対する具体的な介入は、関連文書に概説されています。

試験対象集団：

限局性（UICC病期I-III）dMMR CCを有し、選択的治癒目的手術の適応がある成人患者が適格です。 非外科的候補者、ECOGステータス≥3、ペムブロリズマブの禁忌、または制御されていない医学的障害がある患者は除外されます。

倫理的配慮：

この試験はSPIRIT声明の推奨に従い、ヘルシンキ宣言の原則に従って実施されます。 優れた学術的実践と調査結果を発表する科学誌の要件に従い、調査完了後に必要であれば、試験データは仮名化または匿名化された形式で転送されます。