Neoadjuvante immunotherapie en orgaansparende behandeling bij patiënten met stadium I-III dMMR coloncarcinoom (RESET C2)

Introductie:

Orgaanbehoud bij colorectale kanker is voor het eerst toegepast bij populaties met rectumkanker (RC), waarbij orgaansparende of watch-and-wait (WW)-strategieën zijn ontstaan uit totale neoadjuvante therapie (TNT). RESET C2 heeft als doel ditzelfde behandelparadigma toe te passen op darmkanker (CC). Ondanks consistente verbeteringen in chirurgische uitkomsten voor CC in de loop der tijd, blijven het risico op terugval en onevenredige complicaties bij kwetsbare patiënten kernuitdagingen. Het vermijden van chirurgie om deze risico's te beperken is vanuit veiligheidsoogpunt aantrekkelijk, maar WW-benaderingen zijn nog niet gevalideerd als curatief en oncologisch veilig. De subgroep van patiënten met CC en deficient mismatch repair (dMMR)-eiwitten zijn ideale kandidaten voor onderzoek, aangezien zij een opmerkelijke gevoeligheid voor immunotherapie vertonen, die in staat is om complete responsen te induceren bij een aanzienlijk deel. De vraag hoe dit het beste kan worden benut voor maximaal voordeel in een real-world setting moet nog worden beantwoord.

Deze studie heeft tot doel de werkzaamheid en veiligheid van watch-and-wait-behandeling voor deze populatie te evalueren, evenals de impact op de kwaliteit van leven tijdens de behandeling en verder in de overleving. Alle deelnemers krijgen een op risico en responspotentieel afgestemde immunotherapiebehandeling aangeboden, naast uitgebreide prehabilitatie in lijn met best practices en gepersonaliseerde zorg.

Uitkomsten:

De primaire uitkomst is het aandeel patiënten met een klinische complete respons (cCR) aan het einde van de pembrolizumab-behandeling. Secundaire uitkomsten omvatten secundaire werkzaamheidsuitkomsten, veiligheidsgegevens, door patiënten gerapporteerde uitkomstmaten (PROMs), en een beoordeling van zorgoptimalisatie tijdens behandeling met een watch-and-wait-benadering, evenals voor diegenen die een operatie ondergaan. Verkennende uitkomsten omvatten translationele, dosis-respons- en kosten-batenanalyses.

Studieontwerp:

152 in aanmerking komende deelnemers worden landelijk geworven op 13 deelnemende locaties in Denemarken. Na inschrijving zullen clinici een chirurgisch risicocategorie toewijzen met behulp van een combinatie van de American Society of Anesthesiology (ASA)-score en de Eastern Cooperative Oncology Group-performance status (ECOG). Deze input wordt gecombineerd met kankerstadiumgegevens om patiënten toe te wijzen aan een van de vier behandelarmen. Afhankelijk van toewijzing krijgen deelnemers tussen één en drie opeenvolgende cycli van 4 mg/kg pembrolizumab (max. 400 mg) elke zes weken. Dit wordt gevolgd door een eerste herbeoordelingsstap van de ziekte, met colonoscopie en contrastversterkte CT-beeldvorming. Colonoscopie wordt gebruikt om de lokale ziekterespons te bepalen, en cross-sectionele beeldvorming wordt gebruikt om de afwezigheid van uitgezaaide ziekte te bevestigen. Deelnemers met cCR komen in aanmerking voor WW, en diegenen met non-cCR krijgen aanvullende pembrolizumab aangeboden vóór een tweede/finale herbeoordeling. Alle patiënten met cCR bij de finale herbeoordeling komen in aanmerking voor WW en diegenen met non-cCR krijgen een operatie aangeboden. Kwaliteit van leven en late effecten worden vastgelegd via PROMs, die worden verspreid na inschrijving, tijdens immunotherapie en op aangewezen tijdstippen tijdens de overleving. Een aparte cohort van 250 CC-patiënten die een operatie ondergaan zonder neoadjuvante behandeling vult identieke PROMs in en fungeert als een vergelijkingsgroep na chirurgische behandeling. De finale analyse vergelijkt kwaliteit van leven en late effecten bij patiënten die worden toegewezen aan WW (cCR), met diegenen die neoadjuvante behandeling krijgen en doorgaan naar chirurgie (non-cCR), en ten slotte diegenen die direct doorgaan naar chirurgie (gematchte cohort). In alle behandelarmen krijgen ingeschreven patiënten multidisciplinaire prehabilitatie aangeboden. Deze functionele, bewegings- en voedingsinterventies zijn gegradeerd in intensiteit en afhankelijk van patiëntkwetsbaarheid en ziektefactoren. Dit vormt de basis van de meest geavanceerde standaardzorg nationaal voor colorectale kankerpatiënten en wordt geïmplementeerd op alle deelnemende locaties. De specifieke interventies voor verschillende kwetsbaarheidsprofielen zijn uiteengezet in ondersteunende documenten.

Studiepopulatie:

Volwassen patiënten met gelokaliseerde (UICC stadium I-III) dMMR CC en een indicatie voor electieve curatief bedoelde chirurgie komen in aanmerking. Patiënten worden uitgesloten als zij geen chirurgische kandidaten zijn, ECOG-status ≥3 hebben, contra-indicaties voor pembrolizumab hebben of een ongecontroleerde medische aandoening.

Ethische overwegingen:

Deze studie volgt de aanbevelingen van de SPIRIT-verklaring en wordt uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki. In overeenstemming met goede academische praktijk en de vereisten van het/de wetenschappelijke tijdschrift(en) dat/die de onderzoeksresultaten publiceert/publiceert, worden studiewgegevens indien nodig na voltooiing van het onderzoek overgedragen in gepseudonimiseerd of geanonimiseerd formaat.