Neoadjuvant immunterapi og organbevarende behandling hos pasienter med stadium I-III dMMR tykktarmskreft (RESET C2)

Innledning:

Organbevaring ved tykktarmskreft har vært banebrytende for pasienter med endetarmskreft (RC), hvor organsparende strategier eller "watch-and-wait" (WW)-tilnærminger har utviklet seg fra total neoadjuvant terapi (TNT). RESET C2 har som mål å bringe denne samme behandlingsparadigmet til tykktarmskreft (CC). Til tross for konsekvente forbedringer i kirurgiske resultater for CC over tid, forblir risikoen for tilbakefall og uforholdsmessige komplikasjoner hos skjøre pasienter kjerneutfordinger. Unngåelse av kirurgi for å begrense disse risikoene er tiltalende fra et sikkerhetsperspektiv, men WW-tilnærminger er ikke validert som kurative og onkologisk trygge. Undergruppen av pasienter med CC og mangelfull mismatch-reparasjon (dMMR) er ideelle kandidater for undersøkelse ettersom de demonstrerer markert følsomhet for immunterapi, som har evnen til å indusere komplette responser hos en betydelig andel. Spørsmålet om hvordan dette best kan utnyttes for maksimal nytte i en virkelighetsnær setting gjenstår å besvares.

Denne studien har som mål å evaluere effektiviteten og sikkerheten til watch-and-wait-behandling for denne populasjonen, samt påvirkningen på livskvalitet under behandling og videre inn i overlevelsestiden. Alle deltakere vil bli tilbudt dosejustert immunterapibehandling i henhold til risiko og responspotensial, i tillegg til omfattende prehabilitering i tråd med beste praksis og personlig pleie.

Resultater:

Primært resultat er andelen pasienter med klinisk komplett respons (cCR) ved slutten av pembrolizumab-behandlingen. Sekundære resultater inkluderer sekundære effektivitetsresultater, sikkerhetsdata, pasientrapporterte resultatmål (PROMs), og en vurdering av omsorgsoptimalisering under behandling med en watch-and-wait-tilnærming, samt for de som gjennomgår kirurgi. Utforskende resultater inkluderer translasjons-, dose-respons- og nytte-kostnadsanalyser.

Studiedesign:

152 kvalifiserte deltakere vil bli rekruttert nasjonalt på tvers av 13 deltakende steder i Danmark. Etter påmelding vil klinikere tildele en kirurgisk risikokategori ved bruk av en kombinasjon av American Society of Anaesthesiology (ASA)-skåren og Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus (ECOG). Denne informasjonen kombineres med kreftstadiedata for å tildele pasienter til en av fire behandlingsgrupper. Avhengig av tildeling vil deltakere motta mellom en til tre påfølgende sykluser med initial 4mg/kg pembrolizumab (maks. 400mg) hver sjette uke. Dette etterfølges av et første sykdomsrevurderingstrinn, som involverer koloskopi og kontrastforsterket CT-bildediagnostikk. Koloskopi brukes for å bestemme lokal sykdomsrespons, og tverrsnittsbildediagnostikk brukes for å bekrefte fravær av fjern sykdom. Deltakere med cCR vil være kvalifisert for WW, og de med ikke-cCR vil bli tilbudt ytterligere pembrolizumab før en andre/siste revurdering. Eventuelle pasienter med cCR ved den endelige revurderingen vil være kvalifisert for WW, og de med ikke-cCR vil bli tilbudt kirurgi. Livskvalitet og seneffekter vil bli registrert via PROMs som vil bli distribuert etter påmelding, under immunterapi, og på utpekte tidspunkter gjennom overlevelsestiden. En separat kohort på 250 CC-pasienter som gjennomgår kirurgi uten neoadjuvant behandling vil fullføre identiske PROMs og fungere som en sammenligningsgruppe etter kirurgisk behandling. Endelig analyse vil sammenligne livskvalitet og seneffekter hos pasienter som blir tildelt WW (cCR), med de som mottar neoadjuvant behandling og fortsetter til kirurgi (ikke-cCR), og til slutt de som går direkte til kirurgi (matchet kohort). På tvers av alle behandlingsgrupper vil innmeldte pasienter bli tilbudt tverrfaglig prehabilitering. Disse funksjonelle, trenings- og ernæringsintervensjonene er gradert i intensitet og avhengige av pasientens skjørhet og sykdomsfaktorer. Dette vil danne ryggraden i landets mest avanserte standardbehandling for tykktarmskreftpasienter og implementeres på alle deltakende steder. De spesifikke intervensjonene for forskjellige skjørhetsprofiler er beskrevet i støttedokumenter.

Studiepopulasjon:

Voksne pasienter med lokalisert (UICC stadium I-III) dMMR CC og en indikasjon for elektiv kirurgi med kurativ hensikt er kvalifisert. Pasienter vil bli ekskludert hvis de ikke er kirurgiske kandidater, ECOG-status ≥3, har kontraindikasjoner for pembrolizumab eller har en ukontrollert medisinsk lidelse.

Etiske hensyn:

Denne studien følger SPIRIT-uttalelsens anbefalinger og vil bli utført i samsvar med prinsippene i Helsingforserklæringen. I samsvar med god akademisk praksis og kravene fra vitenskapelige tidsskrift(er) som publiserer undersøkelsesresultatene, vil studiedata overføres i pseudonymisert eller anonymisert format hvis nødvendig etter at undersøkelsen er fullført.