Neoadjuvante Immuntherapie und organerhaltende Behandlung bei Patienten mit Stadium I-III dMMR-Kolonkarzinom (RESET C2)

Einleitung:

Die Organerhaltung bei kolorektalem Karzinom wurde in Populationen mit Rektumkarzinom (RC) vorangetrieben, wo organerhaltende oder Watch-and-Wait (WW)-Strategien aus der totalen neoadjuvanten Therapie (TNT) hervorgingen. RESET C2 zielt darauf ab, dasselbe Behandlungsparadigma auf das Kolonkarzinom (CC) zu übertragen. Trotz kontinuierlicher Verbesserungen der chirurgischen Ergebnisse für CC im Laufe der Zeit bleiben das Rückfallrisiko und unverhältnismäßige Komplikationen bei gebrechlichen Patienten zentrale Herausforderungen. Die Vermeidung einer Operation zur Begrenzung dieser Risiken ist aus Sicherheitsgründen attraktiv, aber WW-Ansätze wurden noch nicht als kurativ und onkologisch sicher validiert. Die Untergruppe der Patienten mit CC und defizienten Mismatch-Reparatur (dMMR)-Proteinen sind ideale Kandidaten für die Untersuchung, da sie eine ausgeprägte Empfindlichkeit gegenüber Immuntherapie zeigen, die in einem erheblichen Anteil komplette Remissionen induzieren kann. Die Frage, wie dies in einem realen klinischen Umfeld am besten für den maximalen Nutzen genutzt werden kann, muss noch beantwortet werden.

Diese Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit der Watch-and-Wait-Behandlung für diese Population zu bewerten sowie die Auswirkungen auf die Lebensqualität während der Behandlung und darüber hinaus in der Überlebensphase. Allen Teilnehmern wird neben einer umfassenden Prähabilitation gemäß bewährter Praxis und personalisierter Betreuung eine dosisangepasste Immuntherapiebehandlung entsprechend dem Risiko und dem Ansprechpotenzial angeboten.

Ergebnisse:

Das primäre Ergebnis ist der Anteil der Patienten mit klinischer kompletter Remission (cCR) am Ende der Pembrolizumab-Behandlung. Sekundäre Ergebnisse umfassen sekundäre Wirksamkeitsergebnisse, Sicherheitsdaten, patientenberichtete Ergebnisparameter (PROMs) und eine Bewertung der Versorgungsoptimierung während der Behandlung mit einem Watch-and-Wait-Ansatz sowie für diejenigen, die sich einer Operation unterziehen. Explorative Ergebnisse umfassen translationale, Dosis-Wirkungs- und Kosten-Nutzen-Analysen.

Studiendesign:

152 geeignete Teilnehmer werden landesweit an 13 teilnehmenden Standorten in Dänemark rekrutiert. Nach der Einschreibung ordnen die Kliniker anhand einer Kombination aus dem ASA-Score (American Society of Anaesthesiology) und dem ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group) eine chirurgische Risikokategorie zu. Dieser Input wird mit Krebsstadiendaten kombiniert, um die Patienten einem von vier Behandlungsarmen zuzuordnen. Je nach Zuordnung erhalten die Teilnehmer zwischen einem und drei aufeinanderfolgenden Zyklen von initial 4 mg/kg Pembrolizumab (max. 400 mg) alle sechs Wochen. Darauf folgt ein erster Schritt zur Neubewertung der Erkrankung, der Koloskopie und kontrastmittelverstärkte CT-Bildgebung umfasst. Die Koloskopie dient zur Bestimmung des lokalen Krankheitsansprechens, und die Schnittbildgebung dient zur Bestätigung des Fehlens von Fernmetastasen. Teilnehmer mit cCR kommen für WW in Frage, und denen mit non-cCR wird vor einer zweiten/endgültigen Neubewertung zusätzliches Pembrolizumab angeboten. Alle Patienten mit cCR bei der endgültigen Neubewertung kommen für WW in Frage, und denen mit non-cCR wird eine Operation angeboten. Die Lebensqualität und Spätfolgen werden über PROMs erfasst, die nach der Einschreibung, während der Immuntherapie und zu festgelegten Zeitpunkten während der Überlebensphase verteilt werden. Eine separate Kohorte von 250 CC-Patienten, die sich ohne neoadjuvante Behandlung einer Operation unterziehen, wird identische PROMs ausfüllen und nach der chirurgischen Behandlung als Vergleichsgruppe dienen. Die endgültige Analyse vergleicht die Lebensqualität und Spätfolgen bei Patienten, die WW (cCR) zugeordnet werden, mit denen, die eine neoadjuvante Behandlung erhalten und sich einer Operation unterziehen (non-cCR), und schließlich mit denen, die direkt zur Operation übergehen (gematchte Kohorte). In allen Behandlungsarmen wird den eingeschriebenen Patienten eine multidisziplinäre Prähabilitation angeboten. Diese funktionellen, Bewegungs- und Ernährungsinterventionen sind in ihrer Intensität abgestuft und abhängig von der Gebrechlichkeit des Patienten und Krankheitsfaktoren. Dies wird das Rückgrat des modernsten nationalen Behandlungsstandards für kolorektale Karzinompatienten bilden und ist an allen teilnehmenden Standorten implementiert. Die spezifischen Interventionen für verschiedene Gebrechlichkeitsprofile sind in den unterstützenden Dokumenten dargelegt.

Studienpopulation:

Erwachsene Patienten mit lokalisiertem (UICC-Stadium I-III) dMMR CC und einer Indikation für eine elektive kurativ intendierte Operation sind geeignet. Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie keine chirurgischen Kandidaten sind, einen ECOG-Status ≥3 haben, Kontraindikationen für Pembrolizumab aufweisen oder eine unkontrollierte medizinische Störung haben.

Ethische Überlegungen:

Diese Studie folgt den SPIRIT-Statement-Empfehlungen und wird gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Gemäß guter akademischer Praxis und den Anforderungen der wissenschaftlichen Zeitschrift(en), die die Untersuchungsergebnisse veröffentlichen, werden Studiendaten nach Abschluss der Untersuchung bei Bedarf in pseudonymisierter oder anonymisierter Form übermittelt.