Neoadjuvant immunoterapi og organbevarende behandling hos patienter med stadium I-III dMMR tyktarmskræft (RESET C2)

Introduktion:

Organbevaring i kolorektalkræft er blevet banebrydende i rektumkræft (RC) populationer, hvor organbesparende eller watch-and-wait (WW) strategier opstod fra total neoadjuvant terapi (TNT). RESET C2 har til formål at bringe denne samme behandlingsparadigme til tyktarmskræft (CC). På trods af konsekvente forbedringer i kirurgiske resultater for CC over tid, forbliver risikoen for tilbagefald og uforholdsmæssige komplikationer hos skrøbelige patienter kerneudfordringer. Undgåelse af kirurgi for at begrænse disse risici er attraktivt fra et sikkerhedsperspektiv, men WW-tilgange er ikke blevet valideret som kurative og onkologisk sikre. Undergruppen af patienter med CC og mangelfuld mismatch-reparation (dMMR) proteiner er ideelle kandidater til undersøgelse, da de demonstrerer markant følsomhed over for immunterapi, som har kapaciteten til at inducere komplette responser i en betydelig andel. Spørgsmålet om, hvordan dette bedst kan udnyttes til maksimal fordel i en virkelig verden, er endnu ikke besvaret.

Dette forsøg har til formål at evaluere effektiviteten og sikkerheden af watch-and-wait behandling for denne population, samt virkninger på livskvaliteten under behandling og videre ind i overlevelsesfasen. Alle deltagere vil blive tilbudt dosisjusteret immunterapi behandling i henhold til risiko og responspotentiale, udover omfattende prehabilitering i overensstemmelse med bedste praksis og personlig pleje.

Resultater:

Det primære resultat er andelen af patienter med klinisk komplet respons (cCR) ved afslutningen af pembrolizumab behandling. Sekundære resultater inkluderer sekundære effektivitetsresultater, sikkerhedsdata, patientrapporterede resultatmål (PROMs) og en vurdering af plejeoptimering under behandling med en watch-and-wait tilgang, samt for dem, der gennemgår kirurgi. Udforskningsresultater inkluderer translationelle, dosis-respons og omkostnings-fordelsanalyser.

Forsøgsdesign:

152 kvalificerede deltagere vil blive rekrutteret landsdækkende på tværs af 13 deltagende centre i Danmark. Efter tilmelding vil klinikere tildele en kirurgisk risikokategori ved hjælp af en kombination af American Society of Anaesthesiology (ASA) score og Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG). Dette input kombineres med kræftstadiedata for at allokere patienter til en af fire behandlingsarme. Afhængigt af allokering vil deltagerne modtage mellem en til tre på hinanden følgende cyklusser af op til 4 mg/kg pembrolizumab (maks. 400 mg) hver sjette uge. Dette efterfølges af et første sygdomsgenvurderingstrin, der involverer koloskopi og kontrastforstærket CT-billeddannelse. Koloskopi bruges til at bestemme lokal sygdomsrespons, og tværsnitsbilleddannelse bruges til at bekræfte fravær af fjern sygdom. Deltagere med cCR vil være berettigede til WW, og dem med ikke-cCR vil blive tilbudt yderligere pembrolizumab før en anden/endelig genvurdering. Eventuelle patienter med cCR ved den endelige genvurdering vil være berettigede til WW, og dem med ikke-cCR vil blive tilbudt kirurgi. Livskvalitet og sene effekter vil blive indfanget via PROMs, som vil blive distribueret efter tilmelding, under immunterapi og på udpegede tidspunkter på tværs af overlevelsesfasen. En separat kohorte på 250 CC-patienter, der gennemgår kirurgi uden neoadjuvant behandling, vil udfylde identiske PROMs og fungere som en sammenligningsgruppe efter kirurgisk behandling. Endelig analyse vil sammenligne livskvalitet og sene effekter hos patienter, der allokeres til WW (cCR), med dem, der modtager neoadjuvant behandling og fortsætter til kirurgi (ikke-cCR), og endelig dem, der fortsætter direkte til kirurgi (matchet kohorte). På tværs af alle behandlingsarme vil tilmeldte patienter blive tilbudt multidisciplinær prehabilitering. Disse funktionelle, motions- og ernæringsinterventioner gradueres i intensitet og afhænger af patientens skrøbelighed og sygdomsfaktorer. Dette vil danne rygraden for den moderne standardpleje nationalt for kolorektalkræftpatienter og implementeres på tværs af alle deltagende centre. De specifikke interventioner for forskellige skrøbelighedsprofiler er skitseret i støttedokumenter.

Forsøgspopulation:

Voksne patienter med lokaliseret (UICC stadium I-III) dMMR CC og en indikation for elektiv kurativt sigtet kirurgi er berettigede. Patienter vil blive ekskluderet, hvis de ikke er kirurgiske kandidater, ECOG status ≥3, har kontraindikationer over for pembrolizumab eller enhver ukontrolleret medicinsk lidelse.

Etiske overvejelser:

Dette forsøg følger SPIRIT erklæringens anbefalinger og vil blive udført i overensstemmelse med principperne i Helsingforserklæringen. I overensstemmelse med god akademisk praksis og krav fra det/de videnskabelige tidsskrift(er), der publicerer undersøgelsens resultater, vil forsøgsdata blive overført i pseudonymiseret eller anonymiseret format, hvis det kræves efter undersøgelsen er afsluttet.