Neoadjuvantowa immunoterapia i leczenie oszczędzające narząd u pacjentów z rakiem jelita grubego w stadium I-III z dMMR (RESET C2)

Wstęp:

Zachowanie narządów w raku jelita grubego zostało po raz pierwszy wprowadzone w populacji chorych na raka odbytnicy (RC), gdzie strategie oszczędzania narządów lub obserwacji i czekania (WW) wyłoniły się z całkowitej terapii neoadjuwantowej (TNT). Badanie RESET C2 ma na celu przeniesienie tego samego paradygmatu leczenia na raka okrężnicy (CC). Pomimo stałej poprawy wyników chirurgicznych w przypadku CC na przestrzeni czasu, ryzyko nawrotu oraz nieproporcjonalne powikłania u pacjentów w stanie osłabienia pozostają kluczowymi wyzwaniami. Unikanie operacji w celu ograniczenia tych ryzyka jest atrakcyjne z perspektywy bezpieczeństwa, ale podejścia WW nie zostały zweryfikowane jako wyleczające i bezpieczne onkologicznie. Podgrupa pacjentów z CC i niedoborem białek naprawy niezgodności (dMMR) to idealni kandydaci do badań, ponieważ wykazują znaczną wrażliwość na immunoterapię, która ma zdolność wywoływania całkowitych odpowiedzi u znacznej części. Pytanie, jak to można najlepiej wykorzystać dla maksymalnej korzyści w realnych warunkach, pozostaje bez odpowiedzi.

To badanie ma na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leczenia metodą obserwacji i czekania dla tej populacji, a także wpływu na jakość życia podczas leczenia i dalej w okresie przeżycia. Wszyscy uczestnicy otrzymają dostosowaną dawkę leczenia immunoterapią zgodnie z ryzykiem i potencjałem odpowiedzi, oprócz kompleksowej prehabilitacji zgodnie z najlepszymi praktykami i spersonalizowaną opieką.

Wyniki:

Pierwszym wynikiem jest odsetek pacjentów z kliniczną całkowitą odpowiedzią (cCR) na końcu leczenia pembrolizumabem. Wyniki drugorzędne obejmują wtórne wyniki skuteczności, dane dotyczące bezpieczeństwa, miary wyników zgłaszane przez pacjentów (PROMs) oraz ocenę optymalizacji opieki podczas leczenia z podejściem obserwacji i czekania, a także dla tych, którzy przechodzą operację. Wyniki eksploracyjne obejmują analizy translacyjne, dawka-odpowiedź oraz analizy kosztów i korzyści.

Projekt badania:

152 kwalifikujących się uczestników zostanie zrekrutowanych w całym kraju w 13 uczestniczących ośrodkach w Danii. Po rejestracji klinicyści przypiszą kategorię ryzyka chirurgicznego za pomocą złożenia oceny Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologów (ASA) i statusu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). To wejście jest połączone z danymi stadium raka, aby przydzielić pacjentów do jednej z czterech grup leczenia. W zależności od przydziału, uczestnicy otrzymają od jednego do trzech kolejnych cykli początkowego pembrolizumabu w dawce 4 mg/kg (maks. 400 mg) co sześć tygodni. Następnie następuje pierwszy etap ponownej oceny choroby, obejmujący kolonoskopię i obrazowanie TK z kontrastem. Kolonoskopia służy do określenia lokalnej odpowiedzi na chorobę, a obrazowanie przekrojowe służy do potwierdzenia braku choroby odległej. Uczestnicy z cCR będą kwalifikować się do WW, a ci z nie-cCR otrzymają dodatkowy pembrolizumab przed drugą/ostateczną ponowną oceną. Wszyscy pacjenci z cCR w ostatecznej ponownej ocenie będą kwalifikować się do WW, a ci z nie-cCR otrzymają ofertę operacji. Jakość życia i odległe skutki będą rejestrowane za pomocą PROMs, które będą dystrybuowane po rejestracji, podczas immunoterapii oraz w wyznaczonych punktach czasowych w okresie przeżycia. Odrębna kohorta 250 pacjentów z CC, którzy przechodzą operację bez leczenia neoadjuwantowego, wypełni identyczne PROMs i będzie działać jako grupa porównawcza po leczeniu chirurgicznym. Ostateczna analiza porówna jakość życia i odległe skutki u pacjentów przydzielonych do WW (cCR), z tymi, którzy otrzymują leczenie neoadjuwantowe i przechodzą do operacji (nie-cCR), a na końcu z tymi, którzy przechodzą bezpośrednio do operacji (dopasowana kohorta). We wszystkich grupach leczenia zarejestrowani pacjenci otrzymają ofertę multidyscyplinarnej prehabilitacji. Te interwencje funkcjonalne, ćwiczeniowe i żywieniowe są stopniowane pod względem intensywności i zależne od osłabienia pacjenta i czynników choroby. To będzie stanowić podstawę najnowocześniejszego standardu opieki krajowej dla pacjentów z rakiem jelita grubego i jest wdrażane we wszystkich uczestniczących ośrodkach. Szczegółowe interwencje dla różnych profili osłabienia są opisane w dokumentach pomocniczych.

Populacja badania:

Dorośli pacjenci z miejscowym (stadium UICC I-III) dMMR CC i wskazaniem do planowej operacji z intencją wyleczenia są kwalifikowani. Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli nie są kandydatami do operacji, mają status ECOG ≥3, mają przeciwwskazania do pembrolizumabu lub jakiekolwiek niekontrolowane zaburzenie medyczne.

Zagadnienia etyczne:

To badanie następuje zaleceniom oświadczenia SPIRIT i będzie przeprowadzane zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej. Zgodnie z dobrą praktyką akademicką i wymaganiami czasopisma naukowego publikującego wyniki badania, dane badania zostaną przekazane w formie pseudonimizowanej lub anonimizowanej, jeśli będzie to wymagane po zakończeniu badania.