Neoadjuvantní imunoterapie a orgán šetřící léčba u pacientů s kolorektálním karcinomem stadia I–III s dMMR (RESET C2)

Úvod:

Ochrana orgánů u kolorektálního karcinomu byla poprvé zavedena u pacientů s karcinomem rekta (RC), kde se strategie šetřící orgán nebo přístup sleduj a vyčkej (WW) vyvinuly z totální neoadjuvantní terapie (TNT). Cílem studie RESET C2 je přinést tento stejný léčebný paradigma pro karcinom tlustého střeva (CC). Navzdory neustálému zlepšování chirurgických výsledků u CC v průběhu času zůstává riziko relapsu a nepřiměřené komplikace u křehkých pacientů klíčovou výzvou. Vyhnutí se chirurgickému zákroku za účelem omezení těchto rizik je z hlediska bezpečnosti atraktivní, ale přístupy WW nebyly ověřeny jako kurativní a onkologicky bezpečné. Podskupina pacientů s CC a deficitem proteinů opravy neshod (dMMR) jsou ideálními kandidáty pro výzkum, protože vykazují výraznou citlivost na imunoterapii, která má schopnost vyvolat kompletní odpověď u značné části. Otázka, jak toho lze nejlépe využít pro maximální prospěch v reálném klinickém prostředí, zůstává nezodpovězena.

Tato studie si klade za cíl vyhodnotit účinnost a bezpečnost léčby přístupem sleduj a vyčkej pro tuto populaci, stejně jako dopady na kvalitu života během léčby a dále v období přežívání. Všem účastníkům bude nabídnuta imunoterapie s upravenou dávkou podle rizika a potenciálu odpovědi, kromě komplexní prehabilitace v souladu s osvědčenými postupy a personalizovanou péčí.

Výsledky:

Primárním výsledkem je podíl pacientů s klinickou kompletní odpovědí (cCR) na konci léčby pembrolizumabem. Sekundární výsledky zahrnují sekundární výsledky účinnosti, bezpečnostní data, pacienty hlášené ukazatele výsledků (PROMs) a hodnocení optimalizace péče během léčby přístupem sleduj a vyčkej, stejně jako u těch, kteří podstoupí chirurgický zákrok. Explorační výsledky zahrnují translacionální analýzy, analýzy dávka-odpověď a analýzy nákladů a přínosů.

Design studie:

Bude národně rekrutováno 152 způsobilých účastníků ve 13 participujících centrech v Dánsku. Po zařazení klinici přiřadí kategorii chirurgického rizika pomocí kombinace skóre Americké společnosti anesteziologů (ASA) a výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Tento vstup je kombinován s údaji o stadiu nádoru k zařazení pacientů do jedné ze čtyř léčebných větví. V závislosti na zařazení účastníci obdrží jeden až tři po sobě jdoucí cykly úvodního pembrolizumabu 4 mg/kg (max. 400 mg) každých šest týdnů. Následuje první krok přehodnocení onemocnění, zahrnující kolonoskopii a CT zobrazení s kontrastem. Kolonoskopie se používá k určení lokální odpovědi onemocnění a průřezové zobrazování k potvrzení absence vzdáleného onemocnění. Účastníci s cCR budou způsobilí pro WW a ti s non-cCR budou nabídnuti další pembrolizumab před druhým/finálním přehodnocením. Všichni pacienti s cCR při finálním přehodnocení budou způsobilí pro WW a ti s non-cCR budou nabídnuti chirurgický zákrok. Kvalita života a pozdní účinky budou zachyceny pomocí PROMs, které budou distribuovány po zařazení, během imunoterapie a ve stanovených časových bodech v průběhu přežívání. Samostatná kohorta 250 pacientů s CC, kteří podstoupí chirurgický zákrok bez neoadjuvantní léčby, vyplní identické PROMs a bude sloužit jako srovnávací skupina po chirurgické léčbě. Finální analýza porovná kvalitu života a pozdní účinky u pacientů, kteří jsou zařazeni do WW (cCR), s těmi, kteří dostávají neoadjuvantní léčbu a přistoupí k chirurgickému zákroku (non-cCR), a nakonec s těmi, kteří přistoupí přímo k chirurgickému zákroku (spárovaná kohorta). Ve všech léčebných větvích budou zařazeným pacientům nabídnuta multidisciplinární prehabilitace. Tato funkční, pohybová a nutriční intervence je stupňována intenzitou a závisí na křehkosti pacienta a faktorech onemocnění. Toto bude tvořit základ nejmodernějšího standardu péče na národní úrovni pro pacienty s kolorektálním karcinomem a je implementováno ve všech participujících centrech. Konkrétní intervence pro různé profily křehkosti jsou popsány v podpůrných dokumentech.

Populace studie:

Způsobilí jsou dospělí pacienti s lokalizovaným (UICC stadium I-III) dMMR CC a indikací k elektivnímu chirurgickému zákroku s kurativním záměrem. Pacienti budou vyloučeni, pokud nejsou kandidáty chirurgického zákroku, mají stav ECOG ≥3, mají kontraindikace k pembrolizumabu nebo jakoukoli nekontrolovanou zdravotní poruchu.

Etické aspekty:

Tato studie se řídí doporučeními prohlášení SPIRIT a bude prováděna v souladu se zásadami Helsinské deklarace. V souladu s dobrými akademickými postupy a požadavky vědeckých časopisů publikujících výsledky vyšetřování budou data studie po dokončení vyšetřování v případě potřeby přenesena v pseudonymizované nebo anonymizované podobě.