Inmunoterapia Neoadyuvante y Tratamiento de Conservación de Órganos en Pacientes con Cáncer de Colon dMMR en Estadio I-III (RESET C2)

Introducción:

La preservación de órganos en el cáncer colorrectal se ha desarrollado inicialmente en poblaciones con cáncer de recto (CR), donde las estrategias de preservación de órganos o vigilancia y espera (WW) surgieron a partir de la terapia neoadyuvante total (TNT). El estudio RESET C2 tiene como objetivo llevar este mismo paradigma de tratamiento al cáncer de colon (CC). A pesar de las mejoras constantes en los resultados quirúrgicos del CC a lo largo del tiempo, el riesgo de recaída y las complicaciones desproporcionadas en pacientes frágiles siguen siendo desafíos fundamentales. Evitar la cirugía para limitar estos riesgos es atractivo desde una perspectiva de seguridad, pero los enfoques de WW no se han validado como curativos y oncológicamente seguros. El subgrupo de pacientes con CC y deficiencia en las proteínas de reparación de errores de apareamiento (dMMR) son candidatos ideales para la investigación, ya que demuestran una marcada sensibilidad a la inmunoterapia, que tiene la capacidad de inducir respuestas completas en una proporción sustancial. La cuestión de cómo se puede aprovechar mejor esto para obtener el máximo beneficio en un entorno del mundo real aún está por responder.

Este ensayo tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento de vigilancia y espera para esta población, así como los impactos en la calidad de vida durante el tratamiento y posteriormente en la supervivencia. A todos los participantes se les ofrecerá un tratamiento de inmunoterapia ajustado a la dosis según el riesgo y el potencial de respuesta, además de una prehabilitación integral acorde con las mejores prácticas y la atención personalizada.

Resultados:

El resultado principal es la proporción de pacientes con respuesta clínica completa (cCR) al final del tratamiento con pembrolizumab. Los resultados secundarios incluyen resultados de eficacia secundarios, datos de seguridad, medidas de resultados reportados por el paciente (PROMs), y una evaluación de la optimización de la atención durante el tratamiento con un enfoque de vigilancia y espera, así como para aquellos que se someten a cirugía. Los resultados exploratorios incluyen análisis traslacionales, de dosis-respuesta y de costo-beneficio.

Diseño del ensayo:

Se reclutarán 152 participantes elegibles a nivel nacional en 13 centros participantes en Dinamarca. Tras la inscripción, los clínicos asignarán una categoría de riesgo quirúrgico utilizando una combinación de la puntuación de la Sociedad Americana de Anestesiología (ASA) y el estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (ECOG). Esta información se combina con los datos del estadio del cáncer para asignar a los pacientes a uno de los cuatro brazos de tratamiento. Dependiendo de la asignación, los participantes recibirán entre uno y tres ciclos consecutivos de pembrolizumab inicial de 4 mg/kg (máx. 400 mg) cada seis semanas. A esto le sigue un primer paso de reevaluación de la enfermedad, que incluye colonoscopia e imágenes de TC con contraste. La colonoscopia se utiliza para determinar la respuesta local de la enfermedad, y las imágenes de sección transversal se utilizan para confirmar la ausencia de enfermedad a distancia. Los participantes con cCR serán elegibles para WW, y aquellos con no-cCR recibirán pembrolizumab adicional antes de una segunda/última reevaluación. Cualquier paciente con cCR en la reevaluación final será elegible para WW, y aquellos con no-cCR serán ofrecidos cirugía. La calidad de vida (QoL) y los efectos tardíos se capturarán a través de PROMs, que se distribuirán después de la inscripción, durante la inmunoterapia y en momentos designados a lo largo de la supervivencia. Una cohorte separada de 250 pacientes con CC que se someten a cirugía sin tratamiento neoadyuvante completará PROMs idénticos y actuará como grupo comparador después del tratamiento quirúrgico. El análisis final comparará la QoL y los efectos tardíos en pacientes asignados a WW (cCR), con aquellos que reciben tratamiento neoadyuvante y proceden a cirugía (no-cCR), y finalmente con aquellos que proceden directamente a cirugía (cohorte emparejada). En todos los brazos de tratamiento, a los pacientes inscritos se les ofrecerá prehabilitación multidisciplinaria. Estas intervenciones funcionales, de ejercicio y nutricionales se gradúan en intensidad y dependen de la fragilidad del paciente y los factores de la enfermedad. Esto formará la base de la atención estándar de vanguardia a nivel nacional para pacientes con cáncer colorrectal y se implementará en todos los centros participantes. Las intervenciones específicas para diferentes perfiles de fragilidad se describen en los documentos de apoyo.

Población del ensayo:

Son elegibles pacientes adultos con CC dMMR localizado (estadio UICC I-III) y una indicación para cirugía electiva con intención curativa. Se excluirán los pacientes si no son candidatos quirúrgicos, tienen un estado ECOG ≥3, tienen contraindicaciones para pembrolizumab o cualquier trastorno médico no controlado.

Consideraciones éticas:

Este ensayo sigue las recomendaciones de la declaración SPIRIT y se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. De acuerdo con las buenas prácticas académicas y los requisitos de la(s) revista(s) científica(s) que publiquen los resultados de la investigación, los datos del ensayo se transferirán en formato pseudonimizado o anonimizado si es necesario después de que se haya completado la investigación.