Неоадъювантная иммунотерапия и органосохраняющее лечение у пациентов с колоректальным раком I–III стадии с dMMR (RESET C2)

Введение:

Сохранение органов при колоректальном раке впервые было внедрено в популяциях пациентов с раком прямой кишки (РПК), где стратегии сохранения органа или наблюдения (watch-and-wait, WW) возникли из тотальной неоадъювантной терапии (TNT). Исследование RESET C2 направлено на применение этой же парадигмы лечения к раку ободочной кишки (РОК). Несмотря на постоянное улучшение хирургических результатов при РОК со временем, риск рецидива и непропорционально высокая частота осложнений у ослабленных пациентов остаются ключевыми проблемами. Избегание хирургического вмешательства для ограничения этих рисков привлекательно с точки зрения безопасности, но подходы WW не были подтверждены как лечебные и онкологически безопасные. Подгруппа пациентов с РОК и дефицитом белков репарации неспаренных оснований (dMMR) являются идеальными кандидатами для исследования, поскольку они демонстрируют выраженную чувствительность к иммунотерапии, которая способна индуцировать полные ответы у значительной доли пациентов. Вопрос о том, как это можно наилучшим образом использовать для максимальной пользы в реальной клинической практике, остаётся без ответа.

Это исследование направлено на оценку эффективности и безопасности лечения по принципу наблюдения (WW) для этой популяции, а также влияния на качество жизни во время лечения и далее в период выживания. Всем участникам будет предложена дозорегулируемая иммунотерапия в соответствии с риском и потенциалом ответа, в дополнение к комплексной прехабилитации в соответствии с лучшей практикой и персонализированным уходом.

Исходы:

Первичным исходом является доля пациентов с клиническим полным ответом (кПО) в конце лечения пембролизумабом. Вторичные исходы включают вторичные показатели эффективности, данные по безопасности, показатели, сообщаемые пациентами (PROMs), и оценку оптимизации ухода во время лечения по принципу наблюдения (WW), а также для тех, кто подвергается хирургическому вмешательству. Поисковые исходы включают трансляционные анализы, анализ зависимости «доза-ответ» и анализ затрат и выгод.

Дизайн исследования:

152 подходящих участника будут набраны по всей стране в 13 участвующих центрах в Дании. После включения клиницисты определят категорию хирургического риска с использованием комбинации баллов Американского общества анестезиологов (ASA) и статуса работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG). Эти данные комбинируются со стадией рака для распределения пациентов в одну из четырёх групп лечения. В зависимости от распределения участники получат от одного до трёх последовательных циклов начального пембролизумаба в дозе 4 мг/кг (макс. 400 мг) каждые шесть недель. За этим следует первый этап переоценки заболевания, включающий колоноскопию и контрастную КТ-визуализацию. Колоноскопия используется для определения локального ответа заболевания, а кросс-секционная визуализация — для подтверждения отсутствия отдалённого заболевания. Участники с кПО будут иметь право на WW, а участникам без кПО будет предложен дополнительный пембролизумаб перед второй/финальной переоценкой. Любые пациенты с кПО при финальной переоценке будут иметь право на WW, а пациенты без кПО будут направлены на операцию. Качество жизни и отдалённые эффекты будут регистрироваться с помощью PROMs, которые будут распространяться после включения, во время иммунотерапии и в определённые моменты времени в течение периода выживания. Отдельная когорта из 250 пациентов с РОК, которые подвергаются операции без неоадъювантного лечения, заполнит идентичные PROMs и будет выступать в качестве группы сравнения после хирургического лечения. Финальный анализ сравнит качество жизни и отдалённые эффекты у пациентов, распределённых в группу WW (кПО), с теми, кто получает неоадъювантное лечение и переходит к операции (без кПО), и, наконец, с теми, кто переходит непосредственно к операции (сопоставимая когорта). Во всех группах лечения включённым пациентам будет предложена мультидисциплинарная прехабилитация. Эти функциональные, физические упражнения и нутритивные вмешательства имеют градацию интенсивности и зависят от степени ослабленности пациента и факторов заболевания. Это станет основой современного стандарта лечения на национальном уровне для пациентов с колоректальным раком и будет внедрено во всех участвующих центрах. Конкретные вмешательства для разных профилей ослабленности описаны в сопроводительных документах.

Популяция исследования:

Взрослые пациенты с локализованным (стадия I-III по UICC) dMMR РОК и показаниями к плановой операции с лечебной целью имеют право на участие. Пациенты будут исключены, если они не являются кандидатами на операцию, имеют статус ECOG ≥3, имеют противопоказания к пембролизумабу или любое неконтролируемое заболевание.

Этические аспекты:

Это исследование следует рекомендациям заявления SPIRIT и будет проводиться в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. В соответствии с хорошей академической практикой и требованиями научных журналов, публикующих результаты исследования, данные исследования будут передаваться в псевдонимизированном или анонимизированном формате, если это потребуется после завершения исследования.