Immunothérapie néoadjuvante et traitement d'épargne d'organe chez les patients atteints d'un cancer du côlon dMMR de stade I-III (RESET C2)

Introduction :

La préservation d'organe dans le cancer colorectal a été pionnière dans les populations atteintes de cancer rectal (RC), où les stratégies d'épargne d'organe ou de surveillance active (WW) sont issues de la thérapie néoadjuvante totale (TNT). RESET C2 vise à appliquer ce même paradigme de traitement au cancer du côlon (CC). Malgré des améliorations constantes des résultats chirurgicaux pour le CC au fil du temps, le risque de rechute et les complications disproportionnées chez les patients fragiles restent des défis majeurs. L'évitement de la chirurgie pour limiter ces risques est attrayant d'un point de vue sécurité, mais les approches de surveillance active n'ont pas été validées comme curatives et oncologiquement sûres. Le sous-groupe de patients atteints de CC et présentant une déficience des protéines de réparation des mésappariements (dMMR) sont des candidats idéaux pour l'investigation, car ils démontrent une sensibilité marquée à l'immunothérapie, qui a la capacité d'induire des réponses complètes chez une proportion substantielle. La question de savoir comment cela peut être exploité au mieux pour un bénéfice maximal en situation réelle reste à répondre.

Cet essai vise à évaluer l'efficacité et la sécurité du traitement par surveillance active pour cette population, ainsi que les impacts sur la qualité de vie pendant le traitement et au-delà dans la survie. Tous les participants se verront proposer un traitement d'immunothérapie à dose ajustée selon le risque et le potentiel de réponse, en plus d'une préhabilitation complète conforme aux meilleures pratiques et aux soins personnalisés.

Résultats :

Le critère de jugement principal est la proportion de patients avec une réponse complète clinique (cCR) à la fin du traitement par pembrolizumab. Les critères secondaires incluent les résultats d'efficacité secondaires, les données de sécurité, les mesures de résultats rapportés par les patients (PROMs), et une évaluation de l'optimisation des soins pendant le traitement avec une approche de surveillance active, ainsi que pour ceux subissant une chirurgie. Les critères exploratoires incluent des analyses translationnelles, dose-réponse et coût-bénéfice.

Conception de l'essai :

152 participants éligibles seront recrutés à l'échelle nationale dans 13 sites participants au Danemark. Après l'inclusion, les cliniciens attribueront une catégorie de risque chirurgical en utilisant une combinaison du score de l'American Society of Anaesthesiology (ASA) et de l'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Cette information est combinée avec les données de stade du cancer pour affecter les patients à l'un des quatre bras de traitement. Selon l'affectation, les participants recevront entre un et trois cycles consécutifs initiaux de 4 mg/kg de pembrolizumab (max. 400 mg) toutes les six semaines. Cela est suivi par une première étape de réévaluation de la maladie, impliquant une coloscopie et une imagerie TDM avec contraste. La coloscopie est utilisée pour déterminer la réponse locale de la maladie, et l'imagerie en coupe est utilisée pour confirmer l'absence de maladie à distance. Les participants avec une cCR seront éligibles pour la surveillance active, et ceux avec une non-cCR se verront proposer du pembrolizumab supplémentaire avant une deuxième/réévaluation finale. Tous les patients avec une cCR à la réévaluation finale seront éligibles pour la surveillance active et ceux avec une non-cCR se verront proposer une chirurgie. La qualité de vie et les effets tardifs seront capturés via les PROMs qui seront distribués après l'inclusion, pendant l'immunothérapie, et à des moments désignés tout au long de la survie. Une cohorte distincte de 250 patients CC subissant une chirurgie sans traitement néoadjuvant complétera des PROMs identiques et servira de groupe comparateur après le traitement chirurgical. L'analyse finale comparera la qualité de vie et les effets tardifs chez les patients alloués à la surveillance active (cCR), avec ceux qui reçoivent un traitement néoadjuvant et procèdent à une chirurgie (non-cCR), et enfin ceux qui procèdent directement à la chirurgie (cohorte appariée). Dans tous les bras de traitement, les patients inclus se verront proposer une préhabilitation multidisciplinaire. Ces interventions fonctionnelles, d'exercice et de nutrition sont graduées en intensité et dépendent de la fragilité du patient et des facteurs liés à la maladie. Cela formera la base des soins standard de pointe au niveau national pour les patients atteints de cancer colorectal et est mis en œuvre dans tous les sites participants. Les interventions spécifiques pour différents profils de fragilité sont décrites dans les documents de support.

Population de l'essai :

Les patients adultes atteints d'un CC dMMR localisé (stade UICC I-III) et avec une indication pour une chirurgie à visée curative élective sont éligibles. Les patients seront exclus s'ils ne sont pas candidats à la chirurgie, ont un statut ECOG ≥3, présentent des contre-indications au pembrolizumab ou tout trouble médical non contrôlé.

Considérations éthiques :

Cet essai suit les recommandations de la déclaration SPIRIT et sera mené conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki. Conformément aux bonnes pratiques académiques et aux exigences des revues scientifiques publiant les résultats de l'investigation, les données de l'essai seront transférées sous forme pseudonymisée ou anonymisée si nécessaire après la fin de l'investigation.