Neoadjuváns immunterápia és szervmegtartó kezelés I–III. stádiumú dMMR vastagbélrákban szenvedő betegeknél (RESET C2)

Bevezetés:

A vastagbélrákban végzett szervmegőrzést a végbélrák (RC) populációkban vezették be, ahol a szervmegtartó vagy a megfigyelés-és-várakozás (WW) stratégiák a teljes neo-adjuváns terápia (TNT) során jelentek meg. A RESET C2 célja, hogy ugyanezt a kezelési paradigmát a vastagbélrák (CC) esetében is alkalmazza. Annak ellenére, hogy a CC sebészi eredményei idővel folyamatosan javultak, a recidíva kockázata és a törékeny betegekben fellépő aránytalan szövődmények továbbra is alapvető kihívások maradnak. A sebészet elkerülése ezen kockázatok csökkentése érdekében a biztonság szempontjából vonzó, de a WW megközelítések nem lettek érvényesítve gyógyító és onkológiailag biztonságos módszerekként. A CC-vel és hiányos mismatch javítás (dMMR) fehérjékkel rendelkező betegek alcsoportja ideális jelöltek a vizsgálatra, mivel kimagasló érzékenységet mutatnak az immunterápiára, amely képes teljes választ előidézni a betegek jelentős hányadában. A kérdés, hogy ezt hogyan lehet a legjobban kihasználni a maximális haszon elérése érdekében a valós világban, még megválaszolatlan.

Ez a vizsgálat célja, hogy értékelje a megfigyelés-és-várakozás kezelés hatékonyságát és biztonságát ebben a populációban, valamint a kezelés alatti és a túlélés során bekövetkező életminőségre gyakorolt hatásokat. Minden résztvevőnek kockázat- és válaszpotenciál függvényében dózis-igazított immunterápiás kezelést kínálnak, a legjobb gyakorlatnak és személyre szabott ellátásnak megfelelő átfogó prehabilitáció mellett.

Eredmények:

A primer eredmény a klinikailag teljes választ (cCR) mutató betegek aránya a pembrolizumab kezelés végén. A szekunder eredmények közé tartoznak a másodlagos hatékonysági eredmények, biztonsági adatok, a betegek által jelentett eredménymérők (PROMs), valamint az ellátás optimalizálásának értékelése a megfigyelés-és-várakozás megközelítés alkalmazása során, valamint azoknál, akik sebészi beavatkozásra kerülnek. A feltáró eredmények közé tartoznak a transzlációs, dózis-válasz és költség-haszon elemzések.

Vizsgálati tervezés:

152 jogosult résztvevőt fogunk toborozni országosan Dánia 13 résztvevő helyszínén. A regisztrációt követően a klinikusok sebészi kockázati kategóriát rendelnek hozzá az Amerikai Aneszteziológiai Társaság (ASA) pontszámának és a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport teljesítményállapotának (ECOG) kombinációjával. Ezt a bemenetet a rák stádium adataival kombinálva osztják be a betegeket a négy kezelési ág egyikébe. A beosztástól függően a résztvevők egy-három egymást követő ciklust kapnak előzetes 4 mg/kg pembrolizumabból (max. 400 mg) hat hetente. Ezt követi az első betegség-újraértékelési lépés, amely kolonoszkópiát és kontrasztanyaggal fokozott CT-képalkotást foglal magában. A kolonoszkópiát a lokális betegségválasz meghatározására használják, a keresztmetszeti képalkotás pedig a távoli betegség hiányának megerősítésére szolgál. A cCR-rel rendelkező résztvevők jogosultak lesznek WW-re, a nem cCR-rel rendelkezők pedig további pembrolizumab kezelést kapnak a második/végső újraértékelés előtt. A végső újraértékelés során cCR-t mutató betegek bármelyike jogosult lesz WW-re, a nem cCR-t mutatók pedig sebészeti beavatkozást kapnak. Az életminőséget és a késői hatásokat PROMs segítségével rögzítik, amelyeket a regisztráció után, az immunterápia során és a túlélés során meghatározott időpontokban osztanak ki. Egy külön 250 CC betegből álló kohorsz, akik neo-adjuváns kezelés nélkül kerülnek sebészeti beavatkozásra, ugyanazokat a PROMs-eket tölti ki, és a sebészeti kezelés után összehasonlító csoportként szolgál. A végső elemzés összehasonlítja az életminőséget és a késői hatásokat a WW-re beosztott (cCR) betegekben, azokban, akik neo-adjuváns kezelést kapnak és sebészeti beavatkozásra kerülnek (nem cCR), valamint végül azokban, akik közvetlenül sebészeti beavatkozásra kerülnek (illesztett kohorsz). Az összes kezelési ágon a regisztrált betegek multidiszciplináris prehabilitációt kapnak. Ezek a funkcionális, mozgás- és táplálkozási beavatkozások intenzitásukban fokozottak, és a beteg törékenységétől és betegségtényezőitől függenek. Ez képezi az országos, legkorszerűbb ellátási színvonal gerincét a vastagbélrák betegek számára, és minden résztvevő helyszínen implementálva van. A különböző törékenységi profilok specifikus beavatkozásait a támogató dokumentumokban vázolják fel.

Vizsgálati populáció:

Helyi (UICC I-III stádiumú) dMMR CC-vel rendelkező felnőtt betegek, akiknek elektív gyógyító szándékú sebészeti beavatkozásra van indikációjuk, jogosultak. A betegeket kizárják, ha nem alkalmasak sebészeti beavatkozásra, ECOG állapotuk ≥3, ellenjavallatuk van a pembrolizumabra vagy bármilyen kontrollálatlan orvosi rendellenességük van.

Etikai megfontolások:

Ez a vizsgálat a SPIRIT nyilatkozat ajánlásait követi, és a Helsinkinyilatkozat elveinek megfelelően kerül lebonyolításra. A jó akadémiai gyakorlatnak és a vizsgálati eredményeket közlő tudományos folyóirat(ok) követelményeinek megfelelően, a vizsgálati adatokat pszeudonimizált vagy anonimizált formában továbbítják, ha szükséges a vizsgálat befejezése után.