Neoadjuvant immunterapi och organbevarande behandling hos patienter med stadium I-III dMMR tjocktarmscancer (RESET C2)

Introduktion:

Organbevarande behandling vid kolorektalcancer har utvecklats inom rektalcancerpopulationer (RC), där organsparande eller bevaka-och-vänta-strategier (WW) har uppstått från total neoadjuvant terapi (TNT). RESET C2 syftar till att tillämpa samma behandlingsparadigm på tjocktarmscancer (CC). Trots konsekventa förbättringar av kirurgiska resultat för CC över tid förblir risken för återfall och oproportionerliga komplikationer hos sköra patienter kärnutmaningar. Undvikande av kirurgi för att begränsa dessa risker är attraktivt ur ett säkerhetsperspektiv, men WW-tillvägagångssätt har inte validerats som kurativa och onkologiskt säkra. Undergruppen av patienter med CC och bristande mismatch-reparation (dMMR) är idealiska kandidater för utredning eftersom de uppvisar markant känslighet för immunterapi, som har förmågan att inducera kompletta responser hos en betydande andel. Frågan om hur detta bäst kan utnyttjas för maximal nytta i en verklig miljö återstår att besvara.

Detta försök syftar till att utvärdera effektiviteten och säkerheten hos bevaka-och-vänta-behandling för denna population, samt effekter på livskvalitet under behandling och vidare in i överlevnad. Alla deltagare kommer att erbjudas dosjusterad immunoterapibehandling enligt risk och responspotential, utöver omfattande prehabilitering i enlighet med bästa praxis och personcentrerad vård.

Utfall:

Det primära utfallet är andelen patienter med klinisk komplett respons (cCR) vid slutet av pembrolizumabbehandling. Sekundära utfall inkluderar sekundära effektivitetsutfall, säkerhetsdata, patientrapporterade utfallsmått (PROMs) och en bedömning av vårdoptimering under behandling med ett bevaka-och-vänta-tillvägagångssätt, samt för de som genomgår kirurgi. Explorativa utfall inkluderar translationella analyser, dos-responsanalyser och kostnadsnyttanalyser.

Studiedesign:

152 berättigade deltagare kommer att rekryteras nationellt över 13 deltagande centra i Danmark. Efter inkludering kommer kliniker att tilldela en kirurgisk riskkategori med en kombination av American Society of Anesthesiology (ASA)-poäng och Eastern Cooperative Oncology Group prestandastatus (ECOG). Denna information kombineras med cancerstadiumdata för att fördela patienter till en av fyra behandlingsarmar. Beroende på fördelning kommer deltagare att få mellan en och tre på varandra följande cykler av initial 4 mg/kg pembrolizumab (max. 400 mg) var sjätte vecka. Detta följs av ett första sjukdomsomvärderingssteg, som involverar koloskopi och kontrastförstärkt DT-avbildning. Koloskopi används för att bestämma lokal sjukdomsrespons, och tvärsnittsavbildning används för att bekräfta frånvaro av avlägsen sjukdom. Deltagare med cCR kommer att vara berättigade till WW, och de med icke-cCR kommer att erbjudas ytterligare pembrolizumab före en andra/slutlig omvärdering. Patienter med cCR vid den slutliga omvärderingen kommer att vara berättigade till WW och de med icke-cCR kommer att erbjudas kirurgi. Livskvalitet och seneffekter kommer att registreras via PROMs som kommer att distribueras efter inkludering, under immunoterapi och vid utsedda tidpunkter under överlevnad. En separat kohort av 250 CC-patienter som genomgår kirurgi utan neoadjuvant behandling kommer att fylla i identiska PROMs och fungera som en jämförelsegrupp efter kirurgisk behandling. Slutanalysen kommer att jämföra livskvalitet och seneffekter hos patienter som fördelas till WW (cCR), med de som får neoadjuvant behandling och fortsätter till kirurgi (icke-cCR), och slutligen de som fortsätter direkt till kirurgi (matchad kohort). I alla behandlingsarmar kommer inkluderade patienter att erbjudas multidisciplinär prehabilitering. Dessa funktionella, tränings- och näringsinterventioner är graderade i intensitet och beroende av patientens skörhet och sjukdomsfaktorer. Detta kommer att utgöra ryggraden i den nationella moderna standardvården för kolorektalcancerpatienter och implementeras över alla deltagande centra. De specifika interventionerna för olika skörhetsprofiler beskrivs i stöddokument.

Studiepopulation:

Vuxna patienter med lokaliserad (UICC-stadium I-III) dMMR CC och indikation för elektiv kirurgi med kurativt syfte är berättigade. Patienter kommer att exkluderas om de inte är kirurgiska kandidater, har ECOG-status ≥3, har kontraindikationer mot pembrolizumab eller någon okontrollerad medicinsk störning.

Etiska överväganden:

Detta försök följer SPIRIT-rekommendationerna och kommer att genomföras i enlighet med principerna i Helsingforsdeklarationen. I enlighet med god akademisk praxis och krav från de vetenskapliga tidskrifter som publicerar undersökningsresultaten kommer försöksdata att överföras i pseudonymiserat eller anonymiserat format om det krävs efter att undersökningen har avslutats.