I-III 期 dMMR 结肠癌患者的新辅助免疫疗法与器官保留治疗 (RESET C2)

引言：

结直肠癌中的器官保留策略最早在直肠癌（RC）人群中得到开创性应用，其中器官保留或观察等待（WW）策略源自全术前治疗（TNT）。RESET C2 试验旨在将这一治疗模式引入结肠癌（CC）。尽管结肠癌的手术效果随时间持续改善，但复发风险以及虚弱患者中不成比例的并发症仍是核心挑战。从安全角度出发，避免手术以限制这些风险具有吸引力，但观察等待方法尚未被验证为治愈性且肿瘤学上安全的。具有错配修复缺陷（dMMR）蛋白的结肠癌患者亚群是理想的研究对象，因为他们对免疫疗法表现出显著敏感性，能够在相当大比例的患者中诱导完全缓解。如何在现实世界环境中最佳利用这一点以实现最大效益，仍有待解答。

本试验旨在评估观察等待治疗对该人群的疗效和安全性，以及治疗期间及后续生存期间对生活质量的影响。所有参与者将根据风险和反应潜力接受剂量调整的免疫疗法治疗，并按照最佳实践和个性化护理进行全面的预康复。

结果：

主要结果是帕博利珠单抗治疗结束时临床完全缓解（cCR）患者的比例。次要结果包括次要疗效结果、安全性数据、患者报告结果指标（PROMs），以及观察等待方法治疗期间护理优化的评估，以及接受手术患者的评估。探索性结果包括转化研究、剂量反应分析和成本效益分析。

试验设计：

将在丹麦全国13个参与中心招募152名合格参与者。入组后，临床医生将使用美国麻醉医师协会（ASA）评分和东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）的综合评分来分配手术风险类别。结合癌症分期数据，将患者分配到四个治疗组之一。根据分配，参与者将接受一至三个连续周期的前期帕博利珠单抗治疗（4mg/kg，最大400mg），每六周一次。随后进行首次疾病再评估步骤，包括结肠镜检查和增强CT成像。结肠镜检查用于确定局部疾病反应，横断面成像用于确认无远处疾病。cCR患者有资格进行观察等待，非cCR患者将在第二次/最终再评估前接受额外的帕博利珠单抗治疗。最终再评估时cCR的任何患者都有资格进行观察等待，非cCR患者将接受手术。生活质量和晚期效应将通过PROMs收集，这些指标将在入组后、免疫治疗期间以及生存期间的指定时间点分发。另外250名未经术前治疗直接接受手术的结肠癌患者将完成相同的PROMs，并在手术治疗后作为对照组。最终分析将比较分配至观察等待（cCR）的患者、接受术前治疗并进展至手术（非cCR）的患者，以及直接进展至手术（匹配队列）的患者的生活质量和晚期效应。在所有治疗组中，入组患者将接受多学科预康复。这些功能、锻炼和营养干预的强度分级取决于患者虚弱程度和疾病因素。这将构成全国结直肠癌患者最先进标准护理的核心，并在所有参与中心实施。不同虚弱状况的具体干预措施在支持文件中概述。

试验人群：

患有局部（UICC I-III期）dMMR结肠癌且有择期治愈性手术指征的成年患者符合条件。如果患者不适合手术、ECOG状态≥3、有帕博利珠单抗禁忌症或任何未受控制的医疗疾病，将被排除。

伦理考量：

本试验遵循SPIRIT声明建议，并将按照《赫尔辛基宣言》的原则进行。根据良好学术实践和发表研究结果的科学期刊的要求，试验数据将在研究完成后以假名化或匿名化格式传输（如需要）。