Immunoterapia Neoadiuvante e Trattamento di Conservazione d'Organo in Pazienti con Carcinoma del Colon dMMR di Stadio I-III (RESET C2)

Introduzione:

La conservazione dell'organo nel cancro colorettale è stata pionieristica nelle popolazioni con cancro del retto (RC), dove le strategie di risparmio dell'organo o di attesa vigile (WW) sono emerse dalla terapia neoadiuvante totale (TNT). RESET C2 mira a portare questo stesso paradigma di trattamento al cancro del colon (CC). Nonostante i costanti miglioramenti nei risultati chirurgici per il CC nel tempo, il rischio di recidiva e le complicazioni sproporzionate nei pazienti fragili rimangono sfide fondamentali. L'evitamento della chirurgia per limitare questi rischi è attraente da una prospettiva di sicurezza, ma gli approcci WW non sono stati validati come curativi e oncologicamente sicuri. Il sottogruppo di pazienti con CC e proteine di riparazione degli appaiamenti difettose (dMMR) sono candidati ideali per l'indagine in quanto dimostrano una marcata sensibilità all'immunoterapia, che ha la capacità di indurre risposte complete in una proporzione sostanziale. La questione di come questo possa essere sfruttato al meglio per il massimo beneficio in un contesto del mondo reale rimane da rispondere.

Questo studio mira a valutare l'efficacia e la sicurezza del trattamento di attesa vigile per questa popolazione, nonché gli impatti sulla qualità della vita durante il trattamento e successivamente nella sopravvivenza. A tutti i partecipanti sarà offerto un trattamento immunoterapico con dosaggio adattato in base al rischio e al potenziale di risposta, oltre a una preabilitazione completa in linea con le migliori pratiche e l'assistenza personalizzata.

Risultati:

L'esito primario è la proporzione di pazienti con risposta clinica completa (cCR) alla fine del trattamento con pembrolizumab. Gli esiti secondari includono esiti di efficacia secondari, dati di sicurezza, misure di esito riportate dal paziente (PROM) e una valutazione dell'ottimizzazione dell'assistenza durante il trattamento con un approccio di attesa vigile, nonché per coloro che si sottopongono a chirurgia. Gli esiti esplorativi includono analisi traslazionali, dose-risposta e costo-beneficio.

Design dello Studio:

152 partecipanti idonei saranno reclutati a livello nazionale in 13 siti partecipanti in Danimarca. Dopo l'arruolamento, i clinici assegneranno una categoria di rischio chirurgico utilizzando una combinazione del punteggio dell'American Society of Anaesthesiology (ASA) e dello stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Questo input è combinato con i dati dello stadio del cancro per allocare i pazienti a uno dei quattro bracci di trattamento. A seconda dell'allocazione, i partecipanti riceveranno da uno a tre cicli consecutivi iniziali di pembrolizumab 4 mg/kg (max. 400 mg) ogni sei settimane. Questo è seguito da un primo passo di rivalutazione della malattia, che coinvolge colonscopia e imaging TC con mezzo di contrasto. La colonscopia è utilizzata per determinare la risposta locale della malattia e l'imaging trasversale è utilizzato per confermare l'assenza di malattia a distanza. I partecipanti con cCR saranno idonei per WW, e quelli con non-cCR saranno offerti pembrolizumab aggiuntivo prima di una seconda/definitiva rivalutazione. Qualsiasi paziente con cCR alla rivalutazione finale sarà idoneo per WW e quelli con non-cCR saranno offerti chirurgia. La QoL e gli effetti tardivi saranno catturati tramite PROM che saranno distribuiti dopo l'arruolamento, durante l'immunoterapia e in momenti designati durante la sopravvivenza. Una coorte separata di 250 pazienti CC che si sottopongono a chirurgia senza trattamento neoadiuvante completerà PROM identici e agirà come gruppo di confronto dopo il trattamento chirurgico. L'analisi finale confronterà la QoL e gli effetti tardivi nei pazienti che sono allocati a WW (cCR), con quelli che ricevono trattamento neoadiuvante e procedono alla chirurgia (non-cCR), e infine con quelli che procedono direttamente alla chirurgia (coorte abbinata). In tutti i bracci di trattamento, i pazienti arruolati saranno offerti preabilitazione multidisciplinare. Questi interventi funzionali, di esercizio e nutrizionali sono graduati in intensità e dipendono dalla fragilità del paziente e dai fattori della malattia. Questo costituirà la spina dorsale dello standard di cura all'avanguardia a livello nazionale per i pazienti con cancro colorettale ed è implementato in tutti i siti partecipanti. Gli interventi specifici per diversi profili di fragilità sono delineati nei documenti di supporto.

Popolazione dello Studio:

Pazienti adulti con CC dMMR localizzato (stadio UICC I-III) e un'indicazione per chirurgia elettiva con intento curativo sono idonei. I pazienti saranno esclusi se non sono candidati alla chirurgia, hanno stato ECOG ≥3, hanno controindicazioni al pembrolizumab o qualsiasi disturbo medico non controllato.

Considerazioni Etiche:

Questo studio segue le raccomandazioni della dichiarazione SPIRIT e sarà condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki. In conformità con la buona pratica accademica e i requisiti della/e rivista/e scientifica/e che pubblica/no i risultati dell'indagine, i dati dello studio saranno trasferiti in formato pseudonimizzato o anonimizzato se richiesto dopo il completamento dell'indagine.