Imunoterapia Neoadjuvante e Tratamento de Preservação de Órgãos em Doentes com Cancro do Cólon dMMR em Estadio I-III (RESET C2)

Introdução:

A preservação de órgãos no cancro colorretal foi pioneira em populações com cancro do reto (RC), onde estratégias de poupança de órgãos ou de vigilância ativa (WW) emergiram da terapia neoadjuvante total (TNT). O RESET C2 visa trazer este mesmo paradigma de tratamento para o cancro do cólon (CC). Apesar de melhorias consistentes nos resultados cirúrgicos para o CC ao longo do tempo, o risco de recidiva e as complicações desproporcionais em doentes frágeis continuam a ser desafios centrais. Evitar a cirurgia para limitar estes riscos é atraente do ponto de vista da segurança, mas as abordagens de WW não foram validadas como curativas e seguras do ponto de vista oncológico. O subgrupo de doentes com CC e proteínas de reparação de incompatibilidades deficientes (dMMR) são candidatos ideais para investigação, pois demonstram uma sensibilidade marcada à imunoterapia, que tem a capacidade de induzir respostas completas numa proporção substancial. A questão de como isto pode ser melhor aproveitado para o máximo benefício num contexto do mundo real ainda está por responder.

Este ensaio visa avaliar a eficácia e segurança do tratamento de vigilância ativa para esta população, bem como os impactos na qualidade de vida durante o tratamento e posteriormente na sobrevivência. Todos os participantes receberão tratamento com imunoterapia ajustada à dose de acordo com o risco e potencial de resposta, além de pré-reabilitação abrangente de acordo com as melhores práticas e cuidados personalizados.

Resultados:

O resultado primário é a proporção de doentes com resposta clínica completa (cCR) no final do tratamento com pembrolizumab. Os resultados secundários incluem resultados de eficácia secundária, dados de segurança, medidas de resultados relatadas pelos doentes (PROMs) e uma avaliação da otimização dos cuidados durante o tratamento com uma abordagem de vigilância ativa, bem como para os que são submetidos a cirurgia. Os resultados exploratórios incluem análises translacionais, dose-resposta e custo-benefício.

Desenho do Ensaio:

Serão recrutados 152 participantes elegíveis a nível nacional em 13 locais participantes na Dinamarca. Após a inscrição, os clínicos atribuirão uma categoria de risco cirúrgico utilizando uma combinação da pontuação da Sociedade Americana de Anestesiologia (ASA) e do estado de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG). Esta entrada é combinada com dados do estágio do cancro para alocar os doentes a um de quatro braços de tratamento. Dependendo da alocação, os participantes receberão entre um a três ciclos consecutivos de pembrolizumab inicial de 4 mg/kg (máx. 400 mg) a cada seis semanas. Isto é seguido por um primeiro passo de reavaliação da doença, envolvendo colonoscopia e imagiologia por TC com contraste. A colonoscopia é utilizada para determinar a resposta local da doença, e a imagiologia transversal é utilizada para confirmar a ausência de doença à distância. Os participantes com cCR serão elegíveis para WW, e os com não-cCR receberão pembrolizumab adicional antes de uma segunda/última reavaliação. Quaisquer doentes com cCR na reavaliação final serão elegíveis para WW e os com não-cCR serão oferecidos para cirurgia. A QV e os efeitos tardios serão capturados através de PROMs, que serão distribuídos após a inscrição, durante a imunoterapia e em momentos designados ao longo da sobrevivência. Uma coorte separada de 250 doentes com CC que são submetidos a cirurgia sem tratamento neoadjuvante completará PROMs idênticos e atuará como grupo comparador após o tratamento cirúrgico. A análise final comparará a QV e os efeitos tardios em doentes alocados a WW (cCR), com os que recebem tratamento neoadjuvante e prosseguem para cirurgia (não-cCR), e finalmente com os que prosseguem diretamente para cirurgia (coorte emparelhada). Em todos os braços de tratamento, os doentes inscritos receberão pré-reabilitação multidisciplinar. Estas intervenções funcionais, de exercício e nutrição são graduadas em intensidade e dependem da fragilidade do doente e de fatores da doença. Isto formará a base do padrão de cuidados de última geração a nível nacional para doentes com cancro colorretal e é implementado em todos os locais participantes. As intervenções específicas para diferentes perfis de fragilidade são delineadas em documentos de suporte.

População do Ensaio:

Doentes adultos com CC dMMR localizado (estádio UICC I-III) e uma indicação para cirurgia eletiva com intenção curativa são elegíveis. Os doentes serão excluídos se não forem candidatos a cirurgia, tiverem estado ECOG ≥3, contraindicações para pembrolizumab ou qualquer distúrbio médico não controlado.

Considerações Éticas:

Este ensaio segue as recomendações da declaração SPIRIT e será conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsínquia. De acordo com as boas práticas académicas e os requisitos da(s) revista(s) científica(s) que publica(m) os resultados da investigação, os dados do ensaio serão transferidos em formato pseudonimizado ou anonimizado, se necessário, após a conclusão da investigação.