NPM1およびIDH1共変異急性骨髄性白血病に対するオルタシドニブとジフトメニブの第1相/1b相試験

適格基準：

1. 年齢 > 18歳
2. 再発または難治性AML（二表現型または二系統白血病を含む）の診断（骨髄芽球≧5%と定義）。骨髄浸潤のない単独の髄外性AMLの患者は対象外
3. AML疾患は、IDH1およびNPM1の共変異を有すること（地域の分子検査（次世代シーケンシング、PCR）で決定）
4. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Status ≦2
5. Cockroft Gault式を用いて算出した推算クレアチニンクリアランス（CrCl）≧30 ml/minによる十分な腎機能
6. 十分な肝機能（総ビリルビン＜正常上限（ULN）の3.0倍、ただし増加がGilbert病または白血病浸潤による場合は除く。またASTおよび/またはALT＜ULNの3倍、ただし白血病浸潤によるものと判断された場合は、総ビリルビン＜ULNの5倍またはASTおよび/またはALT＜ULNの5倍を適格と判断）
7. ベースラインQTcF ≦ 480 msec
8. 急速増殖性疾患がない場合、前治療から研究治療開始までの期間は、最後の細胞傷害性または非細胞傷害性治療（免疫療法薬を含む）から14日、または前治療の5半減期のいずれか短い方とする。 急速増殖性疾患を有する患者では、研究治療開始前の臨床的利益のために、シタラビン（最大2 gm/m2）、白血球除去術、および経口ヒドロキシ尿素が許可される。 また、主治医の判断および治験責任医師との協議の上、研究治療のサイクル1-2中に細胞減少のためのヒドロキシ尿素投与も許可される。 中枢神経系（CNS）予防または管理されたCNS疾患の治療継続のための同時髄腔内療法は許可される。
9. 妊娠可能な女性患者は、スクリーニング時から研究介入最終投与後180日まで、高効率避妊法および二重避妊法（例：殺精子剤付きコンドーム）を使用し、卵子提供を控えることに同意すること。 精管切除術を受けていない、妊娠可能な女性と性交可能な男性患者は、スクリーニング時から研究介入最終投与後90日まで、異性間性交を控えるか二重避妊法を使用し、パートナーが高効率避妊法を使用することに同意すること。 また、スクリーニング時から研究介入最終投与後90日まで、精子提供を控えること。 追加の推奨事項については、NIH避妊ガイダンス（https://rsc.niaid.nih.gov/sites/default/files/trpguidancereproriskfinal.pdf）を参照のこと。
10. インフォームド・コンセントを提供する意思と能力を有すること

除外基準：

1. t（15;17）核型異常または急性前骨髄球性白血病（French American-British [FAB]分類M3-AML）を有する患者
2. 生命を脅かす重篤な感染症を含む、管理されていない臨床的に有意な医学的状態または精神疾患など、研究治療による患者のリスクが許容できない、または同意やプロトコル治療の遵守が不可能となる併存疾患を有する患者。 管理された感染症を有する患者は許可される。 その他の既往または併存悪性腫瘍については、治験責任医師との協議後に判断する。
3. 活動性で管理されていない中枢神経系への白血病浸潤を有する患者
4. 幹細胞移植後、局所治療を要するgrade II-IVの活動性または広範な慢性移植片対宿主病（cGHVD）を有する患者。 患者は、研究治療開始の少なくとも2週間前にカルシニューリン阻害剤を中止していること。
5. 経口研究薬の吸収に影響を与える可能性のある重篤な胃腸または代謝性疾患を有する患者
6. 活動性B型肝炎（HBV）、C型肝炎（HCV）感染、または既知のHIV感染を有する患者
7. 白血球数＞20×10⁹/Lを有する被験者 （注：この基準を満たすため、ヒドロキシ尿素、白血球除去術、シタラビンは許可される－上記適格基準＃8参照）
8. ジフトメニブまたはオルタシデニブによる前治療歴
9. 授乳中の女性、尿妊娠検査陽性の妊娠可能な女性（WOCBP）、または適切な避妊を維持する意思のない妊娠可能な女性 適切な高効率避妊法には、経口または注射用ホルモン避妊、子宮内避妊具（IUD）、および二重避妊法（例：殺精子剤とコンドームの併用）が含まれる。
10. 医学的、心理的、家族的、社会的、または地理的要因を含め、試験責任医師の判断により、被験者が研究薬投与に不適切な候補と判断される状態
11. 研究薬初回投与前14日間または5半減期（いずれか長い方）以内に、中等度または強力なCYP3A誘導剤による治療を受けていること（例は付録A参照）