Studio di Fase 1/1b di Olutasidenib e Ziftomenib per la Leucemia Mieloide Acuta con Co-Mutazioni NPM1 e IDH1

Criteri di inclusione:

1. Età > 18 anni
2. Diagnosi di AML recidivata o refrattaria (inclusa leucemia bifenotipica o bilineare) definita come ≥ 5% blasti midollari; i pazienti con AML esclusivamente extramidollare senza coinvolgimento midollare non sono idonei
3. La malattia AML deve essere caratterizzata da co-mutazioni IDH1 e NPM1 determinate mediante test molecolare locale (sequenziamento di nuova generazione, PCR)
4. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
5. Funzione renale adeguata con CrCl ≥ 30 ml/min calcolata utilizzando la formula di Cockroft-Gault
6. Funzione epatica adeguata (bilirubina totale < 3,0 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che l'aumento non sia dovuto a malattia di Gilbert o coinvolgimento leucemico, e AST e/o ALT < 3 volte ULN a meno che non siano considerate dovute a coinvolgimento leucemico, in tal caso bilirubina totale < 5 volte ULN o AST e/o ALT < 5 volte ULN saranno considerate idonee
7. QTcF basale ≤ 480 msec
8. In assenza di malattia rapidamente proliferativa, l'intervallo dal trattamento precedente all'inizio della terapia dello studio sarà di 14 giorni dall'ultimo agente citotossico o non citotossico (agente/i di immunoterapia), o un intervallo di 5 emivite della terapia precedente, a seconda di quale sia più breve. Citarabina (fino a 2 gm/m²), leucoaferesi e idrossiurea orale sono consentite nei pazienti con malattia rapidamente proliferativa prima dell'inizio della terapia dello studio per benefici clinici se necessario. L'idrossiurea può anche essere somministrata durante i cicli 1-2 della terapia dello studio per citoriduzione se ritenuta necessaria dal medico curante e dopo discussione con il PI. La terapia intratecale concomitante per la profilassi del sistema nervoso centrale (SNC) o la continuazione della terapia per malattia del SNC controllata è consentita.
9. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace oltre a un metodo a doppia barriera (ad esempio, preservativo con spermicida) e astenersi dalla donazione di ovociti dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio. I pazienti di sesso maschile in grado di avere rapporti sessuali con femmine in età fertile e che non hanno subito vasectomia devono acconsentire ad astenersi dai rapporti eterosessuali o utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera e far sì che la partner utilizzi un metodo contraccettivo altamente efficace dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio. Devono inoltre astenersi dalla donazione di sperma dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio. Si prega di fare riferimento alle Linee guida sulla contraccezione NIH (https://rsc.niaid.nih.gov/sites/default/files/trpguidancereproriskfinal.pdf) per ulteriori raccomandazioni.
10. Disposti e in grado di fornire il consenso informato

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con anomalia cariotipica t(15;17) o leucemia promielocitica acuta (classe FAB M3-AML).
2. Pazienti con qualsiasi condizione medica clinicamente significativa non controllata concomitante, inclusa infezione grave potenzialmente letale, o malattia psichiatrica, che potrebbe esporre il paziente a un rischio inaccettabile del trattamento dello studio o impedirgli di fornire il consenso o rispettare la terapia del protocollo. Sono consentiti pazienti con infezioni controllate. Altri tumori precedenti o concomitanti saranno considerati dopo discussione con il PI.
3. Pazienti con coinvolgimento leucemico attivo e non controllato del SNC
4. Pazienti con malattia cronica del trapianto contro l'ospite (cGHVD) attiva o estesa di grado II-IV in seguito a trapianto di cellule staminali che richiede terapia topica. I pazienti devono aver interrotto gli inibitori della calcineurina almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia dello studio.
5. Pazienti con qualsiasi condizione gastrointestinale o metabolica grave che potrebbe interferire con l'assorbimento dei farmaci orali dello studio.
6. Infezione nota attiva da epatite B (HBV) o epatite C (HCV) o infezione nota da HIV.
7. Il soggetto ha una conta dei globuli bianchi > 20 × 10⁹/L. (Nota: idrossiurea, leucoaferesi e citarabina sono consentite per soddisfare questo criterio - vedere sopra Criterio di inclusione #8.)
8. Trattamento precedente con ziftomenib o olutasidenib
9. Donne che allattano, donne in età fertile (WOCBP) con test di gravidanza urinario positivo o donne in età fertile non disposte a mantenere un'adeguata contraccezione. Metodi contraccettivi altamente efficaci appropriati includono contraccezione ormonale orale o iniettabile, IUD e metodi a doppia barriera (ad esempio, preservativo in combinazione con spermicida).
10. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il partecipante un candidato non idoneo a ricevere i farmaci dello studio, inclusi aspetti medici, psicologici, familiari, sociali o geografici
11. Trattamento con induttore CYP3A moderato o forte entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima della prima dose del farmaco dello studio (vedere Appendice A per esempi).