Fase 1/1b-studie av Olutasidenib og Ziftomenib for NPM1- og IDH1-sammensatte muterte akutt myelogen leukemi

Inklusjonskriterier:

1. Alder > 18 år
2. Diagnose med tilbakefallende eller refraktær AML (inkludert bifenotypisk eller bilineær leukemi) som definert av ≥ 5% benmargsblaster; pasienter med isolert ekstramedullær AML uten benmargsengasjement er ikke kvalifisert
3. AML-sykdommen må være karakterisert av IDH1- og NPM1-sammensatte mutasjoner som bestemt av lokal molekylær testing (next generation sequencing, PCR)
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsestatus ≤2
5. Tilstrekkelig nyrefunksjon med CrCl ≥30 ml/min som skal beregnes ved bruk av Cockroft Gault-formelen
6. Tilstrekkelig leverfunksjon (total bilirubin < 3,0x øvre normalgrense (ULN) med mindre økningen skyldes Gilberts sykdom eller leukemisk engasjement, og AST og/eller ALT < 3x ULN med mindre det anses å skyldes leukemisk engasjement, i så fall vil total bilirubin < 5x ULN eller AST og/eller ALT < 5x ULN bli ansett som kvalifisert
7. Baseline QTcF ≤ 480 ms
8. I fravær av raskt proliferativ sykdom, skal intervallet fra tidligere behandling til start av studieterapi være 14 dager fra siste cytotoksisk eller ikke-cytotoksisk (immunterapimidler), eller et intervall på 5 halveringstider av den tidligere terapien, avhengig av hva som er kortest. Cytarabin (opp til 2 g/m²), leukaforese og oral hydroksiurea er tillatt hos pasienter med raskt proliferativ sykdom før start av studieterapi for klinisk nytte etter behov. Hydroksiurea kan også administreres under syklus 1-2 av studieterapi for cytoreduksjon som anses nødvendig av behandlende lege og etter diskusjon med hovedforskeren. Samtidig intratekal terapi for sentralnervesystem (CNS) profylakse eller fortsettelse av terapi for kontrollert CNS-sykdom er tillatt.
9. Kvinnelige pasienter med barnepotensial må samtykke til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode samt en dobbeltbarrieremetode (f.eks. kondom med spermicid) og avstå fra eggdonasjon fra screeningsbesøket til 180 dager etter siste dose av studieintervensjon. Mannlige pasienter som er i stand til å ha samleie med kvinner med barnepotensial og som ikke har gjennomgått vasektomi, må samtykke til å avstå fra heteroseksuelt samleie eller bruke en dobbeltbarrieremetode for prevensjon og få sin partner til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra screeningsbesøket til 90 dager etter siste dose av studieintervensjon. De må også avstå fra sæddonasjon fra screeningsbesøket til 90 dager etter siste dose av studieintervensjon. Se NIH Contraception Guidance (https://rsc.niaid.nih.gov/sites/default/files/trpguidancereproriskfinal.pdf) for ytterligere anbefalinger.
10. Villig og i stand til å gi informert samtykke

Eksklusjonskriterier:

1. Pasienter med t(15;17) karyotypisk abnormitet eller akutt promyelocytisk leukemi (French-American-British [FAB] klasse M3-AML).
2. Pasienter med enhver samtidig ukontrollert klinisk signifikant medisinsk tilstand inkludert livstruende alvorlig infeksjon, eller psykisk sykdom, som kan utsette pasienten for uakseptabel risiko for studieterapi eller være ute av stand til å samtykke eller følge protokollterapi. Pasienter med kontrollerte infeksjoner er tillatt. Andre tidligere eller samtidige maligniteter vil vurderes etter diskusjon med hovedforskeren.
3. Pasienter med aktiv, ukontrollert, leukemisk engasjement av CNS
4. Pasienter med grad II-IV aktiv eller omfattende kronisk graft-versus-host sykdom (cGHVD) status etter stamcelletransplantasjon som krever lokal terapi. Pasienter må ha avsluttet kalsineurinhemmere minst 2 uker før start av studieterapi.
5. Pasienter med enhver alvorlig gastrointestinal eller metabolsk tilstand som kan forstyrre absorpsjonen av orale studiemedisiner.
6. Kjent aktiv hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV) infeksjon eller kjent HIV-infeksjon.
7. Pasienten har en hvite blodcelleantall > 20 x 10⁹/L. (Merk: Hydroksiurea, leukaforese og cytarabin er tillatt for å oppfylle dette kriteriet - se ovenfor Inklusjonskriterium #8.)
8. Tidligere behandling med ziftomenib eller olutasidenib
9. Ammede kvinner, kvinner med barnepotensial (WOCBP) med positiv urinsvangerskapstest, eller kvinner med barnepotensial som ikke er villige til å opprettholde tilstrekkelig prevensjon. Passende svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer oral eller injiserbar hormonell prevensjon, spiral, og dobbeltbarrieremetoder (for eksempel kondom i kombinasjon med spermicid).
10. Enhver tilstand som etter forskerens mening gjør deltakeren til en uegnet kandidat til å motta studiemedisiner, inkludert medisinske, psykologiske, familiære, sosiale eller geografiske hensyn
11. Mottar behandling med moderat eller sterk CYP3A-induserer innen 14 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før første dose av studiemedisin (se vedlegg A for eksempler).