Fase 1/1b-forsøg med olutasidenib og ziftomenib til NPM1- og IDH1-co-muteret akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Alder > 18 år
2. Diagnose af recidiverende eller refraktær AML (inklusive biphenotypisk eller bilineær leukæmi) defineret som ≥ 5% knoglemarvblaster; patienter med isoleret ekstramedullær AML uden knoglemarvinvolvering er ikke berettigede
3. AML-sygdommen skal være karakteriseret ved IDH1- og NPM1-komutationer som bestemt ved lokal molekylær testning (next generation sequencing, PCR)
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤2
5. Tilstrækkelig nyrefunktion med CrCl ≥30 ml/min, der skal beregnes ved hjælp af Cockroft Gault-formlen
6. Tilstrækkelig leverfunktion (total bilirubin < 3,0x øvre normalgrænse (ULN) medmindre stigningen skyldes Gilberts sygdom eller leukæmisk involvering, og AST og/eller ALT < 3x ULN medmindre det anses for at skyldes leukæmisk involvering, hvor total bilirubin < 5x ULN eller AST og/eller ALT < 5x ULN vil blive betragtet som berettiget
7. Baseline QTcF ≤ 480 msek
8. I fravær af hurtigt proliferativ sygdom skal intervallet fra tidligere behandling til start af studieterapi være 14 dage fra sidste cytotoksisk eller ikke-cytotoksisk behandling (immunoterapilægemiddel(er)), eller et interval på 5 halveringstider for den tidligere terapi, alt efter hvad der er kortest. Cytarabin (op til 2 gm/m2), leukaforese og oral hydroxyurea er tilladt hos patienter med hurtigt proliferativ sygdom før start af studieterapi for klinisk fordel efter behov. Hydroxyurea kan også administreres under cyklus 1-2 af studieterapi for cytoreduktion som anset nødvendig af den behandlende læge og efter diskussion med PI. Samtidig intratekal terapi for centralnervesystem (CNS) profylakse eller fortsættelse af terapi for kontrolleret CNS-sygdom er tilladt.
9. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at anvende en højeffektiv præventionsmetode samt en dobbeltbarrieremetode (f.eks. kondom med spermiddel) og afholde sig fra ægdonation fra screeningsbesøget indtil 180 dage efter sidste dosis af studieintervention. Mandlige patienter, der er i stand til samleje med kvinder i den fødedygtige alder og som ikke har fået foretaget vasektomi, skal acceptere at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller anvende en dobbeltbarrieremetode for prævention og få deres partner til at anvende en højeffektiv præventionsmetode fra screeningsbesøget indtil 90 dage efter sidste dosis af studieintervention. De skal også afholde sig fra sæddonation fra screeningsbesøget indtil 90 dage efter sidste dosis af studieintervention. Se venligst NIH Præventionsvejledning (https://rsc.niaid.nih.gov/sites/default/files/trpguidancereproriskfinal.pdf) for yderligere anbefalinger.
10. Villig og i stand til at give informeret samtykke

Eksklusionskriterier:

1. Patienter med t(15;17) karyotypisk abnormitet eller akut promyelocytær leukæmi (French-American-British [FAB] klasse M3-AML).
2. Patienter med enhver samtidig ukontrolleret klinisk signifikant medicinsk tilstand inklusive livstruende alvorlig infektion eller psykisk sygdom, som kunne udsætte patienten for uacceptabel risiko for studieterapi eller være ude af stand til at give samtykke eller overholde protokolterapi. Patienter med kontrollerede infektioner er tilladt. Andre tidligere eller samtidige kræftformer vil blive vurderet efter diskussion med PI.
3. Patienter med aktiv, ukontrolleret leukæmisk involvering af CNS
4. Patienter med grad II-IV aktiv eller omfattende kronisk graft-versus-host sygdom (cGHVD) status efter stamcelletransplantation, der kræver lokal terapi. Patienter skal have ophørt med calcineurinhæmmere mindst 2 uger før start af studieterapi.
5. Patienter med enhver alvorlig gastrointestinal eller metabolisk tilstand, der kunne forstyrre absorptionen af orale studielægemidler.
6. Kendt aktiv hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV) infektion eller kendt HIV-infektion.
7. Patienten har en hvid blodlegemestal > 20 x 10⁹/L. (Bemærk: Hydroxyurea, leukaforese og cytarabin er tilladt for at opfylde dette kriterium - se ovenstående Inklusionskriterium #8.)
8. Tidligere behandling med ziftomenib eller olutasidenib
9. Ammede kvinder, kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) med positiv urinsvangerskabstest eller kvinder i den fødedygtige alder, der ikke er villige til at opretholde tilstrækkelig prævention. Passende højeffektive præventionsmetoder omfatter oral eller injicerbar hormonel prævention, spiral og dobbeltbarrieremetoder (for eksempel kondom i kombination med spermiddel).
10. Enhver tilstand, der efter forskerens vurdering gør deltageren uegnet til at modtage studielægemidler, herunder medicinske, psykologiske, familiemæssige, sociale eller geografiske hensyn
11. Modtager behandling med moderat eller stærk CYP3A-inducer inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før første dosis af studielægemiddel (se Bilag A for eksempler).