Étude de Phase 1/1b de l'Olutasidenib et du Ziftomenib pour la Leucémie Aiguë Myéloïde avec Co-Mutation NPM1 et IDH1

Critères d'inclusion :

1. Âge > 18 ans
2. Diagnostic de leucémie aiguë myéloïde (LAM) en rechute ou réfractaire (incluant la leucémie biphénotypique ou bilinéaire) défini par ≥ 5 % de blastes médullaires ; les patients avec LAM extramédullaire isolée sans atteinte médullaire ne sont pas éligibles
3. La maladie LAM doit être caractérisée par des co-mutations IDH1 et NPM1 déterminées par des tests moléculaires locaux (séquençage de nouvelle génération, PCR)
4. État général (Performance Status) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
5. Fonction rénale adéquate avec clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 30 ml/min calculée selon la formule de Cockroft-Gault
6. Fonction hépatique adéquate (bilirubine totale < 3,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN) sauf si l'augmentation est due à la maladie de Gilbert ou à une atteinte leucémique, et AST et/ou ALT < 3 fois la LSN sauf si considérée due à une atteinte leucémique, auquel cas une bilirubine totale < 5 fois la LSN ou AST et/ou ALT < 5 fois la LSN sera considérée comme éligible
7. QTcF de base ≤ 480 msec
8. En l'absence de maladie à prolifération rapide, l'intervalle entre le traitement antérieur et le début du traitement de l'étude sera de 14 jours après le dernier traitement cytotoxique ou non cytotoxique (agent(s) d'immunothérapie), ou un intervalle de 5 demi-vies du traitement antérieur, selon la période la plus courte. La cytarabine (jusqu'à 2 g/m²), la leucaphérèse et l'hydroxyurée orale sont autorisées chez les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide avant le début du traitement de l'étude pour bénéfice clinique si nécessaire. L'hydroxyurée peut également être administrée pendant les cycles 1-2 du traitement de l'étude pour cytoréduction si jugée nécessaire par le médecin traitant et après discussion avec l'investigateur principal (IP). Un traitement intrathécal concomitant pour la prophylaxie du système nerveux central (SNC) ou la poursuite du traitement pour une maladie du SNC contrôlée est autorisé.
9. Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace ainsi qu'une méthode à double barrière (par exemple, préservatif avec spermicide) et s'abstenir de don d'ovocytes de la visite de sélection jusqu'à 180 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude. Les patients masculins capables de rapports hétérosexuels avec des femmes en âge de procréer et qui n'ont pas subi de vasectomie doivent accepter de s'abstenir de rapports hétérosexuels ou d'utiliser une méthode de contraception à double barrière et que leur partenaire utilise une méthode de contraception hautement efficace de la visite de sélection jusqu'à 90 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude. Ils doivent également s'abstenir de don de sperme de la visite de sélection jusqu'à 90 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude. Veuillez vous référer aux recommandations du NIH sur la contraception (https://rsc.niaid.nih.gov/sites/default/files/trpguidancereproriskfinal.pdf) pour des recommandations supplémentaires.
10. Disposé(e) et capable de fournir un consentement éclairé

Critères d'exclusion :

1. Patients avec anomalie caryotypique t(15;17) ou leucémie aiguë promyélocytaire (classe M3-LAM selon la classification French-American-British [FAB]).
2. Patients avec toute condition médicale cliniquement significative non contrôlée concomitante, y compris infection sévère mettant en jeu le pronostic vital, ou maladie psychiatrique, qui pourrait exposer le patient à un risque inacceptable du traitement de l'étude ou l'empêcher de consentir ou de se conformer au traitement du protocole. Les patients avec infections contrôlées sont autorisés. D'autres tumeurs malignes antérieures ou concomitantes seront considérées après discussion avec l'IP.
3. Patients avec atteinte active et non contrôlée du SNC par la leucémie
4. Patients avec une maladie du greffon contre l'hôte chronique (cGHVD) active ou étendue de grade II-IV après greffe de cellules souches nécessitant un traitement topique. Les patients doivent avoir arrêté les inhibiteurs de la calcineurine au moins 2 semaines avant le début du traitement de l'étude.
5. Patients avec toute condition gastro-intestinale ou métabolique sévère qui pourrait interférer avec l'absorption des médicaments oraux de l'étude.
6. Infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) ou infection par le VIH connue.
7. Le sujet a un nombre de globules blancs > 20 x 10⁹/L. (Remarque : L'hydroxyurée, la leucaphérèse et la cytarabine sont autorisées pour répondre à ce critère - voir ci-dessus le critère d'inclusion n°8.)
8. Traitement antérieur par ziftoménib ou olutasidénib
9. Femmes allaitantes, femmes en âge de procréer (WOCBP) avec test de grossesse urinaire positif, ou femmes en âge de procréer qui ne sont pas disposées à maintenir une contraception adéquate. Les méthodes de contraception hautement efficaces appropriées incluent la contraception hormonale orale ou injectable, le stérilet (DIU) et les méthodes à double barrière (par exemple, un préservatif combiné à un spermicide).
10. Toute condition qui, selon l'avis de l'investigateur, rend le participant inapte à recevoir les médicaments de l'étude, y compris des considérations médicales, psychologiques, familiales, sociales ou géographiques.
11. Traitement avec un inducteur modéré ou puissant du CYP3A dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant la première dose du médicament de l'étude (voir Annexe A pour des exemples).