Фаза 1/1b клинического исследования олутасидениба и зифтомениба при остром миелоидном лейкозе с сочетанными мутациями NPM1 и IDH1

Критерии включения:

1. Возраст > 18 лет
2. Диагноз рецидивирующего или рефрактерного ОМЛ (включая бифенотипический или билинейный лейкоз), определяемый как ≥ 5% бластов в костном мозге; пациенты с изолированным экстрамедуллярным ОМЛ без вовлечения костного мозга не подходят
3. Заболевание ОМЛ должно характеризоваться со-мутациями IDH1 и NPM1, определенными локальным молекулярным тестированием (секвенирование следующего поколения, ПЦР)
4. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2
5. Адекватная функция почек с CrCl ≥30 мл/мин, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта
6. Адекватная функция печени (общий билирубин < 3.0x верхней границы нормы (ВГН), если повышение не связано с болезнью Жильбера или лейкозным поражением, и АСТ и/или АЛТ < 3x ВГН, если не считается связанным с лейкозным поражением, в этом случае общий билирубин < 5x ВГН или АСТ и/или АЛТ < 5x ВГН будут считаться подходящими
7. Исходный QTcF ≤ 480 мс
8. При отсутствии быстро пролиферирующего заболевания интервал от предыдущего лечения до начала исследуемой терапии составит 14 дней с момента последнего цитотоксического или нецитотоксического (иммунотерапевтического) агента(ов) или 5 периодов полувыведения предыдущей терапии, в зависимости от того, что короче. Цитарабин (до 2 г/м²), лейкаферез и пероральный гидроксимочевина разрешены пациентам с быстро пролиферирующим заболеванием до начала исследуемой терапии для клинической пользы по мере необходимости. Гидроксимочевина также может вводиться в течение циклов 1-2 исследуемой терапии для циторедукции по усмотрению лечащего врача и после обсуждения с главным исследователем. Разрешена сопутствующая интратекальная терапия для профилактики центральной нервной системы (ЦНС) или продолжение терапии контролируемого заболевания ЦНС.
9. Женщины детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции, а также двойной барьерный метод (например, презерватив со спермицидом) и воздерживаться от донорства яйцеклеток с момента скринингового визита до 180 дней после последней дозы исследуемого вмешательства. Мужчины, способные к половым контактам с женщинами детородного возраста и не прошедшие вазэктомию, должны согласиться воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов или использовать двойной барьерный метод контрацепции и обеспечить, чтобы их партнерша использовала высокоэффективный метод контрацепции с момента скринингового визита до 90 дней после последней дозы исследуемого вмешательства. Они также должны воздерживаться от донорства спермы с момента скринингового визита до 90 дней после последней дозы исследуемого вмешательства. Пожалуйста, обратитесь к руководству NIH по контрацепции (https://rsc.niaid.nih.gov/sites/default/files/trpguidancereproriskfinal.pdf) для получения дополнительных рекомендаций.
10. Готовность и способность предоставить информированное согласие

Критерии исключения:

1. Пациенты с кариотипической аномалией t (15;17) или острым промиелоцитарным лейкозом (класс M3-ОМЛ по франко-американо-британской [FAB] классификации).
2. Пациенты с любыми сопутствующими неконтролируемыми клинически значимыми медицинскими состояниями, включая угрожающие жизни тяжелые инфекции или психические заболевания, которые могут подвергнуть пациента неприемлемому риску от исследуемого лечения или сделать его неспособным дать согласие или соблюдать протокол терапии. Пациенты с контролируемыми инфекциями допускаются. Другие предшествующие или сопутствующие злокачественные новообразования будут рассматриваться после обсуждения с главным исследователем.
3. Пациенты с активным, неконтролируемым поражением ЦНС лейкозом
4. Пациенты с активной или обширной хронической реакцией «трансплантат против хозяина» (рТПХ) II-IV степени после трансплантации стволовых клеток, требующей местной терапии. Пациенты должны прекратить прием ингибиторов кальциневрина как минимум за 2 недели до начала исследуемой терапии.
5. Пациенты с любыми тяжелыми желудочно-кишечными или метаболическими состояниями, которые могут мешать всасыванию пероральных исследуемых препаратов.
6. Известная активная инфекция гепатита B (HBV) или гепатита C (HCV) или известная ВИЧ-инфекция.
7. У пациента количество лейкоцитов > 20 x 10⁹/л. (Примечание: для соответствия этому критерию разрешены гидроксимочевина, лейкаферез и цитарабин - см. выше критерий включения №8.)
8. Предыдущее лечение зифтоменибом или олутасиденибом
9. Кормящие женщины, женщины детородного возраста (ЖДВ) с положительным тестом на беременность по моче или женщины детородного возраста, не желающие поддерживать адекватную контрацепцию. Соответствующие высокоэффективные методы контрацепции включают пероральные или инъекционные гормональные контрацептивы, ВМС и двойные барьерные методы (например, презерватив в сочетании со спермицидом).
10. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает участника неподходящим кандидатом для получения исследуемых препаратов, включая медицинские, психологические, семейные, социальные или географические соображения
11. Получение лечения умеренными или сильными индукторами CYP3A в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата (см. Приложение А для примеров).