Fas 1/1b-studie av olutasidenib och ziftomenib för NPM1- och IDH1-sammutated akut myeloisk leukemi

Inklusionskriterier:

1. Ålder > 18 år
2. Diagnos av återfallande eller refraktär AML (inklusive biphenotypisk eller bilineär leukemi) som definieras av ≥ 5% märgblaster; patienter med isolerad extramedullär AML utan märginvolvering är inte berättigade
3. AML-sjukdomen måste karakteriseras av IDH1- och NPM1-sammutationer som bestämts genom lokal molekylär testning (next generation sequencing, PCR)
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestationsstatus ≤2
5. Tillräcklig njurfunktion med CrCl ≥30 ml/min som ska beräknas med Cockroft Gault-formeln
6. Tillräcklig leverfunktion (totalt bilirubin < 3,0x övre gränsvärdet (ULN) om inte ökningen beror på Gilberts sjukdom eller leukemisk involvering, och AST och/eller ALT < 3x ULN om inte anses bero på leukemisk involvering, i vilket fall totalt bilirubin < 5x ULN eller AST och/eller ALT < 5x ULN kommer att anses berättigade
7. Baslinje QTcF ≤ 480 msec
8. I avsaknad av snabbt proliferativ sjukdom kommer intervallet från föregående behandling till start av studieläkemedlet att vara 14 dagar från senaste cytotoxiska eller icke-cytotoxiska behandling (immunterapiläkemedel), eller ett intervall på 5 halveringstider av föregående behandling, beroende på vilket som är kortast. Cytarabin (upp till 2 gm/m²), leukafores och oral hydroxyurea är tillåtna hos patienter med snabbt proliferativ sjukdom före start av studieläkemedlet för klinisk fördel efter behov. Hydroxyurea kan också administreras under cykel 1-2 av studieläkemedlet för cytoreduktion som anses nödvändig av behandlande läkare och efter diskussion med huvudforskaren. Samtidig intratekal terapi för centrala nervsystemets (CNS) profylax eller fortsatt terapi för kontrollerad CNS-sjukdom är tillåten.
9. Kvinnliga patienter i barnafödande ålder måste samtycka till att använda en hög effektiv preventivmetod samt en dubbel barriärmetod (t.ex. kondom med spermiedödande medel) och avstå från äggdonation från screeningsbesöket tills 180 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet. Manliga patienter som kan ha samlag med kvinnor i barnafödande ålder och som inte har genomgått vasektomi måste samtycka till att avstå från heterosexuellt samlag eller använda en dubbel barriärmetod för preventivmedel och se till att deras partner använder en hög effektiv preventivmetod från screeningsbesöket tills 90 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet. De måste också avstå från spermdonation från screeningsbesöket tills 90 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet. Se NIH:s vägledning för preventivmedel (https://rsc.niaid.nih.gov/sites/default/files/trpguidancereproriskfinal.pdf) för ytterligare rekommendationer.
10. Villig och kapabel att ge informerat samtycke

Exklusionskriterier:

1. Patienter med t (15;17) karyotypisk avvikelse eller akut promyelocytisk leukemi (French American-British [FAB] klass M3-AML).
2. Patienter med något samtidigt okontrollerat kliniskt signifikant medicinskt tillstånd inklusive livshotande allvarlig infektion eller psykisk sjukdom, som kan placera patienten i oacceptabel risk för studieläkemedelsbehandling eller vara oförmögen att samtycka eller följa protokollterapi. Patienter med kontrollerade infektioner tillåts. Andra tidigare eller samtidiga maligniteter kommer att bedömas efter diskussion med huvudforskaren.
3. Patienter med aktiv, okontrollerad leukemisk involvering av CNS
4. Patienter med grad II-IV aktiv eller omfattande kronisk graft-versus-host-sjukdom (cGHVD) status efter stamcellstransplantation som kräver lokal terapi. Patienter måste ha avslutat kalcineurinhämmare minst 2 veckor före start av studieläkemedlet.
5. Patienter med något allvarligt gastrointestinalt eller metabolt tillstånd som kan störa absorptionen av oral studieläkemedel.
6. Känd aktiv hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV) infektion eller känd HIV-infektion.
7. Patienten har ett vitt blodkroppsvärde > 20 x 10⁹/L. (Notera: Hydroxyurea, leukafores och cytarabin är tillåtna för att uppfylla detta kriterium - se ovan Inklusionskriterium #8.)
8. Tidigare behandling med ziftomenib eller olutasidenib
9. Amnande kvinnor, kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP) med positivt urin graviditetstest eller kvinnor i barnafödande ålder som inte är villiga att upprätthålla tillräcklig preventivmetod. Lämpliga hög effektiva preventivmetoder inkluderar oral eller injicerbar hormonell preventivmedel, IUD och dubbel barriärmetoder (till exempel kondom i kombination med spermiedödande medel).
10. Något tillstånd som enligt forskarens bedömning gör deltagaren olämplig kandidat att få studieläkemedel inklusive medicinska, psykologiska, familjemässiga, sociala eller geografiska överväganden
11. Behandling med måttlig eller stark CYP3A-inducerare inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före första dosen av studieläkemedlet (se Bilaga A för exempel).