Fase 1/1b-onderzoek van Olutasidenib en Ziftomenib voor NPM1- en IDH1-gemuteerde acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd > 18 jaar
2. Diagnose van recidiverende of refractaire AML (inclusief bifenotypische of bilineaire leukemie) zoals gedefinieerd door ≥ 5% beenmergblasten; patiënten met geïsoleerde extramedullaire AML zonder beenmerginfiltratie komen niet in aanmerking
3. AML-ziekte moet gekarakteriseerd zijn door IDH1- en NPM1-comutaties zoals bepaald door lokale moleculaire testen (next generation sequencing, PCR)
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤2
5. Voldoende nierfunctie met CrCl ≥30 ml/min te berekenen met de Cockroft Gault-formule
6. Voldoende leverfunctie (totaal bilirubine < 3,0x bovenste referentiewaarde (ULN) tenzij de stijging te wijten is aan de ziekte van Gilbert of leukemische infiltratie, en AST en/of ALT < 3x ULN tenzij toegeschreven aan leukemische infiltratie, in welk geval totaal bilirubine < 5x ULN of AST en/of ALT < 5x ULN als geschikt wordt beschouwd
7. Baseline QTcF ≤ 480 msec
8. Bij afwezigheid van snel proliferatieve ziekte is het interval tussen eerdere behandeling en start van de studiebehandeling 14 dagen na de laatste cytotoxische of niet-cytotoxische (immunotherapie) behandeling, of een interval van 5 halfwaardetijden van de eerdere therapie, afhankelijk van wat korter is. Cytarabine (tot 2 gm/m²), leukaferse en orale hydroxyureum zijn toegestaan bij patiënten met snel proliferatieve ziekte vóór de start van de studiebehandeling voor klinisch voordeel indien nodig. Hydroxyureum kan ook worden toegediend tijdens cyclus 1-2 van de studiebehandeling voor cytoreductie zoals noodzakelijk geacht door de behandelend arts en na overleg met de hoofdonderzoeker. Gelijktijdige intrathecale therapie voor centrale zenuwstelsel (CZS) profylaxe of voortzetting van therapie voor gecontroleerde CZS-ziekte is toegestaan.
9. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode evenals een dubbele barrièremethode (bijv. condoom met zaaddodend middel) en zich onthouden van eiceldonatie vanaf het screeningsbezoek tot 180 dagen na de laatste dosis van de studie-interventie. Mannelijke patiënten die geslachtsgemeenschap kunnen hebben met vrouwen in de vruchtbare leeftijd en die geen vasectomie hebben ondergaan, moeten akkoord gaan met onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap of het gebruik van een dubbele barrièremethode voor anticonceptie en hun partner een zeer effectieve anticonceptiemethode laten gebruiken vanaf het screeningsbezoek tot 90 dagen na de laatste dosis van de studie-interventie. Zij moeten zich ook onthouden van zaaddonatie vanaf het screeningsbezoek tot 90 dagen na de laatste dosis van de studie-interventie. Raadpleeg de NIH Contraception Guidance (https://rsc.niaid.nih.gov/sites/default/files/trpguidancereproriskfinal.pdf) voor aanvullende aanbevelingen.
10. Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te verlenen

Exclusiecriteria:

1. Patiënten met t(15;17) karyotypische afwijking of acute promyelocytenleukemie (French American-British [FAB] klasse M3-AML).
2. Patiënten met gelijktijdige ongecontroleerde klinisch significante medische aandoeningen, waaronder levensbedreigende ernstige infecties of psychiatrische ziekte, die de patiënt een onaanvaardbaar risico op de studiebehandeling kunnen geven of niet in staat zijn om in te stemmen of zich aan de protocollaire therapie te houden. Patiënten met gecontroleerde infecties zijn toegestaan. Andere eerdere of gelijktijdige maligniteiten zullen worden overwogen na overleg met de hoofdonderzoeker.
3. Patiënten met actieve, ongecontroleerde leukemische infiltratie van het CZS
4. Patiënten met graad II-IV actieve of uitgebreide chronische graft-versus-hostziekte (cGVHD) na stamceltransplantatie die lokale therapie vereist. Patiënten moeten calcineurineremmers ten minste 2 weken vóór de start van de studiebehandeling hebben gestaakt.
5. Patiënten met ernstige gastro-intestinale of metabole aandoeningen die de absorptie van orale studiemedicatie kunnen belemmeren.
6. Bekende actieve hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV) infectie of bekende HIV-infectie.
7. Proefpersoon heeft een witte bloedceltelling > 20 x 10⁹/L. (Opmerking: Hydroxyureum, leukaferse en cytarabine zijn toegestaan om aan dit criterium te voldoen - zie bovenstaande inclusiecriterium #8.)
8. Eerdere behandeling met ziftomenib of olutasidenib
9. Zogende vrouwen, vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) met positieve urinezwangerschapstest, of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn adequate anticonceptie te gebruiken. Geschikte zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten orale of injecteerbare hormonale anticonceptie, spiraaltje en dubbele barrièremethoden (bijvoorbeeld een condoom in combinatie met een zaaddodend middel).
10. Elke aandoening die naar mening van de onderzoeker de deelnemer een ongeschikte kandidaat maakt om de studiegeneesmiddelen te ontvangen, inclusief medische, psychologische, familiale, sociale of geografische overwegingen
11. Behandeling met matige of sterke CYP3A-inducer binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel (zie Bijlage A voor voorbeelden).