Phase-1/1b-Studie von Olutasidenib und Ziftomenib bei NPM1- und IDH1-komutierter akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Alter > 18 Jahre
2. Diagnose von rezidiviertem oder refraktärem AML (einschließlich biphenotypischer oder bilineärer Leukämie) definiert durch ≥ 5% Markblasten; Patienten mit isoliertem extramedullärem AML ohne Markbeteiligung sind nicht geeignet
3. Die AML-Erkrankung muss durch IDH1- und NPM1-Co-Mutationen charakterisiert sein, wie durch lokale molekulare Tests (Next-Generation-Sequenzierung, PCR) bestimmt
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤2
5. Ausreichende Nierenfunktion mit CrCl ≥30 ml/min, berechnet nach der Cockroft-Gault-Formel
6. Ausreichende Leberfunktion (Gesamtbilirubin < 3,0x oberer Grenzwert (ULN), es sei denn, der Anstieg ist auf Morbus Gilbert oder leukämische Beteiligung zurückzuführen, und AST und/oder ALT < 3x ULN, es sei denn, dies wird auf leukämische Beteiligung zurückgeführt, in welchem Fall Gesamtbilirubin < 5x ULN oder AST und/oder ALT < 5x ULN als geeignet angesehen wird
7. Baseline QTcF ≤ 480 msec
8. In Abwesenheit einer schnell proliferierenden Erkrankung beträgt das Intervall von der vorherigen Behandlung bis zum Beginn der Studientherapie 14 Tage nach der letzten zytotoxischen oder nicht-zytotoxischen (Immuntherapeutikum(e)) Behandlung oder 5 Halbwertszeiten der vorherigen Therapie, je nachdem, was kürzer ist. Cytarabin (bis zu 2 g/m²), Leukapherese und orales Hydroxyurea sind bei Patienten mit schnell proliferierender Erkrankung vor Beginn der Studientherapie bei klinischem Bedarf erlaubt. Hydroxyurea kann auch während der Zyklen 1-2 der Studientherapie zur Zytoreduktion verabreicht werden, wie vom behandelnden Arzt nach Rücksprache mit dem PI für notwendig erachtet. Gleichzeitige intrathekale Therapie zur ZNS-Prophylaxe oder Fortsetzung der Therapie für kontrollierte ZNS-Erkrankung ist erlaubt.
9. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen sich einverstanden erklären, eine hochwirksame Verhütungsmethode sowie eine Doppelbarrieremethode (z.B. Kondom mit Spermizid) zu verwenden und auf Eizellspende vom Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention zu verzichten. Männliche Patienten, die Geschlechtsverkehr mit Frauen im gebärfähigen Alter haben können und keine Vasektomie hatten, müssen sich einverstanden erklären, auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine Doppelbarrieremethode der Verhütung zu verwenden und ihre Partnerin eine hochwirksame Verhütungsmethode vom Screening-Besuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention verwenden zu lassen. Sie müssen auch auf Samenspende vom Screening-Besuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention verzichten. Bitte konsultieren Sie die NIH-Empfehlungen zur Verhütung (https://rsc.niaid.nih.gov/sites/default/files/trpguidancereproriskfinal.pdf) für zusätzliche Empfehlungen.
10. Bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit t(15;17)-karyotypischer Anomalie oder akuter Promyelozytenleukämie (French-American-British [FAB] Klasse M3-AML).
2. Patienten mit jeder gleichzeitigen unkontrollierten klinisch signifikanten medizinischen Erkrankung einschließlich lebensbedrohlicher schwerer Infektion oder psychiatrischer Erkrankung, die den Patienten einem inakzeptablen Risiko der Studienbehandlung aussetzen oder die Einwilligung oder Einhaltung der Protokolltherapie unmöglich machen. Patienten mit kontrollierten Infektionen sind erlaubt. Andere vorherige oder gleichzeitige Malignome werden nach Rücksprache mit dem PI berücksichtigt.
3. Patienten mit aktiver, unkontrollierter, leukämischer Beteiligung des ZNS
4. Patienten mit Grad II-IV aktiver oder ausgedehnter chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung (cGHVD) nach Stammzelltransplantation, die eine topische Therapie erfordert. Patienten müssen Calcineurin-Inhibitoren mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie abgesetzt haben.
5. Patienten mit jeder schweren gastrointestinalen oder metabolischen Erkrankung, die die Absorption der oralen Studienmedikamente beeinträchtigen könnte.
6. Bekannte aktive Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV) Infektion oder bekannte HIV-Infektion.
7. Der Proband hat eine Leukozytenzahl > 20 x 10⁹/L. (Hinweis: Hydroxyurea, Leukapherese und Cytarabin sind erlaubt, um dieses Kriterium zu erfüllen - siehe oben Einschlusskriterium #8.)
8. Vorherige Behandlung mit Ziftomenib oder Olutasidenib
9. Stillende Frauen, Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) mit positivem Urin-Schwangerschaftstest oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, angemessene Verhütung aufrechtzuerhalten. Angemessene hochwirksame Verhütungsmethoden umfassen orale oder injizierbare hormonelle Verhütung, IUD und Doppelbarrieremethoden (zum Beispiel Kondom in Kombination mit einem Spermizid).
10. Jede Erkrankung, die nach Meinung des Prüfers den Teilnehmer als ungeeigneten Kandidaten für den Erhalt der Studienmedikamente erscheinen lässt, einschließlich medizinischer, psychologischer, familiärer, sozialer oder geografischer Erwägungen
11. Behandlung mit moderaten oder starken CYP3A-Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (siehe Anhang A für Beispiele).