Estudo de Fase 1/1b de Olutasidenib e Ziftomenib para Leucemia Mielóide Aguda com Co-mutações NPM1 e IDH1

Critérios de Inclusão:

1. Idade > 18 anos
2. Diagnóstico de LMA recidivante ou refratária (incluindo leucemia bifenotípica ou bilinear) definido por ≥ 5% de blastos na medula; doentes com LMA extramedular isolada sem envolvimento da medula não são elegíveis
3. A doença de LMA deve ser caracterizada por co-mutações IDH1 e NPM1, determinadas por testes moleculares locais (sequenciação de nova geração, PCR)
4. Estado de Performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
5. Função renal adequada com CrCl ≥30 ml/min, a calcular usando a fórmula de Cockroft Gault
6. Função hepática adequada (bilirrubina total < 3.0x o limite superior do normal (LSN), a menos que o aumento se deva a doença de Gilbert ou envolvimento leucémico, e AST e/ou ALT < 3x LSN, a menos que considerado devido a envolvimento leucémico, caso em que bilirrubina total < 5x LSN ou AST e/ou ALT < 5x LSN serão considerados elegíveis
7. QTcF basal ≤ 480 mseg
8. Na ausência de doença rapidamente proliferativa, o intervalo entre o tratamento anterior e o início da terapia do estudo será de 14 dias após o último agente citotóxico ou não citotóxico (agente(s) de imunoterapia), ou um intervalo de 5 meias-vidas da terapia anterior, o que for mais curto. Citarabina (até 2 gm/m²), leucaférese e hidroxiureia oral são permitidas em doentes com doença rapidamente proliferativa antes do início da terapia do estudo para benefício clínico, conforme necessário. A hidroxiureia também pode ser administrada durante os ciclos 1-2 da terapia do estudo para citorredução, conforme considerado necessário pelo médico assistente e após discussão com o IP. A terapia intratecal concomitante para profilaxia do sistema nervoso central (SNC) ou continuação da terapia para doença do SNC controlada é permitida.
9. As doentes do sexo feminino com capacidade de engravidar devem concordar em usar um método contracetivo altamente eficaz, bem como um método de dupla barreira (ex., preservativo com espermicida) e abster-se de doação de óvulos desde a visita de rastreio até 180 dias após a última dose da intervenção do estudo. Os doentes do sexo masculino capazes de ter relações sexuais com mulheres com capacidade de engravidar e que não tenham sido vasectomizados devem concordar em abster-se de relações heterossexuais ou usar um método contracetivo de dupla barreira e fazer com que a sua parceira use um método contracetivo altamente eficaz desde a visita de rastreio até 90 dias após a última dose da intervenção do estudo. Devem também abster-se de doação de esperma desde a visita de rastreio até 90 dias após a última dose da intervenção do estudo. Consulte a Orientação de Contraceção do NIH (https://rsc.niaid.nih.gov/sites/default/files/trpguidancereproriskfinal.pdf) para recomendações adicionais.
10. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado

Critérios de Exclusão:

1. Doentes com anomalia cariotípica t (15;17) ou leucemia promielocítica aguda (classe M3-LMA da French American-British [FAB]).
2. Doentes com qualquer condição médica clinicamente significativa não controlada concomitante, incluindo infeção grave com risco de vida ou doença psiquiátrica, que possa colocar o doente em risco inaceitável do tratamento do estudo ou impedir o consentimento ou o cumprimento da terapia do protocolo. Doentes com infeções controladas são permitidos. Outras neoplasias anteriores ou concomitantes serão consideradas após discussão com o IP.
3. Doentes com envolvimento ativo e não controlado do SNC pela leucemia
4. Doentes com doença do enxerto contra o hospedeiro crónica (cGHVD) grau II-IV ativa ou extensa após transplante de células estaminais, necessitando de terapia tópica. Os doentes devem ter descontinuado os inibidores da calcineurina pelo menos 2 semanas antes do início da terapia do estudo.
5. Doentes com qualquer condição gastrointestinal ou metabólica grave que possa interferir com a absorção dos medicamentos orais do estudo.
6. Infeção ativa conhecida por hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV) ou infeção conhecida por VIH.
7. O sujeito tem uma contagem de glóbulos brancos > 20 x 10⁹/L. (Nota: Hidroxiureia, leucaférese e citarabina são permitidas para cumprir este critério - ver acima Critério de Inclusão #8.)
8. Tratamento prévio com ziftomenib ou olutasidenib
9. Mulheres a amamentar, mulheres com capacidade de engravidar (WOCBP) com teste de gravidez na urina positivo, ou mulheres com capacidade de engravidar que não estejam dispostas a manter contraceção adequada. Métodos contracetivos altamente eficazes apropriados incluem contraceção hormonal oral ou injetável, DIU e métodos de dupla barreira (por exemplo, preservativo em combinação com espermicida).
10. Qualquer condição que, na opinião do investigador, considere o participante um candidato inadequado para receber os fármacos do estudo, incluindo considerações médicas, psicológicas, familiares, sociais ou geográficas
11. Receber tratamento com indutor moderado ou forte do CYP3A dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do fármaco do estudo (ver Apêndice A para exemplos).