Badanie fazy 1/1b olutasidenibu i ziftomenibu w ostrej białaczce szpikowej z współmutacjami NPM1 i IDH1

Kryteria włączenia:

1. Wiek > 18 lat
2. Rozpoznanie nawrotowej lub opornej na leczenie AML (w tym białaczki dwufenotypowej lub dwulinowej) zdefiniowane jako ≥ 5% blastów w szpiku; pacjenci z izolowaną pozaszpikową AML bez zajęcia szpiku nie kwalifikują się
3. Choroba AML musi być charakteryzowana przez współmutacje IDH1 i NPM1, określone w lokalnych testach molekularnych (sekwencjonowanie nowej generacji, PCR)
4. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
5. Prawidłowa czynność nerek z klirensem kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min, obliczonym przy użyciu wzoru Cockrofta-Gaulta
6. Prawidłowa czynność wątroby (całkowita bilirubina < 3,0x górnej granicy normy (GGN), chyba że wzrost jest spowodowany chorobą Gilberta lub zajęciem białaczkowym, oraz AST i/lub ALT < 3x GGN, chyba że uważa się, że jest to spowodowane zajęciem białaczkowym, w takim przypadku całkowita bilirubina < 5x GGN lub AST i/lub ALT < 5x GGN będą uznawane za kwalifikujące
7. Podstawowy QTcF ≤ 480 ms
8. W przypadku braku choroby szybko proliferującej, odstęp od poprzedniego leczenia do rozpoczęcia terapii badanej będzie wynosił 14 dni od ostatniego podania leku cytotoksycznego lub niecytotoksycznego (środka immunoterapeutycznego) lub 5 okresów półtrwania poprzedniej terapii, w zależności od tego, który okres jest krótszy. Cytarabina (do 2 g/m²), leukafereza i doustna hydroksymocznik są dozwolone u pacjentów z chorobą szybko proliferującą przed rozpoczęciem terapii badanej ze względów klinicznych w razie potrzeby. Hydroksymocznik może być również podawany w trakcie cykli 1-2 terapii badanej w celu cytoredukcji, jeśli uzna to za konieczne lekarz prowadzący po konsultacji z głównym badaczem. Równoczesna terapia dokanałowa w celu profilaktyki ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub kontynuacja terapii w przypadku kontrolowanej choroby OUN jest dozwolona.
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji oraz metody podwójnej bariery (np. prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym) i powstrzymać się od oddawania komórek jajowych od wizyty przesiewowej do 180 dni po ostatniej dawce interwencji badanej. Mężczyźni zdolni do stosunków płciowych z kobietami w wieku rozrodczym, którzy nie przeszli wazektomii, muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych lub stosowanie metody podwójnej bariery antykoncepcyjnej oraz na to, aby ich partnerka stosowała wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od wizyty przesiewowej do 90 dni po ostatniej dawce interwencji badanej. Muszą również powstrzymać się od oddawania nasienia od wizyty przesiewowej do 90 dni po ostatniej dawce interwencji badanej. Proszę zapoznać się z wytycznymi NIH dotyczącymi antykoncepcji (https://rsc.niaid.nih.gov/sites/default/files/trpguidancereproriskfinal.pdf) w celu uzyskania dodatkowych zaleceń.
10. Gotowość i zdolność do wyrażenia świadomej zgody

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci z nieprawidłowością kariotypu t (15;17) lub ostrą białaczką promielocytową (klasa FAB M3-AML).
2. Pacjenci z jakimkolwiek współistniejącym, niekontrolowanym, istotnym klinicznie schorzeniem, w tym zagrażającą życiu ciężką infekcją lub chorobą psychiczną, które mogłyby narazić pacjenta na niedopuszczalne ryzyko związane z leczeniem badanym lub uniemożliwić wyrażenie zgody lub przestrzeganie terapii zgodnie z protokołem. Pacjenci z kontrolowanymi infekcjami są dopuszczeni. Inne wcześniejsze lub współistniejące nowotwory będą rozpatrywane po konsultacji z głównym badaczem.
3. Pacjenci z aktywnym, niekontrolowanym, białaczkowym zajęciem OUN
4. Pacjenci z aktywną lub rozległą przewlekłą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGHVD) stopnia II-IV po przeszczepie komórek macierzystych, wymagającą terapii miejscowej. Pacjenci muszą odstawić inhibitory kalcyneuryny co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii badanej.
5. Pacjenci z jakimkolwiek ciężkim schorzeniem żołądkowo-jelitowym lub metabolicznym, które mogłoby zakłócać wchłanianie doustnych leków badanych.
6. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub znane zakażenie wirusem HIV.
7. Pacjent ma liczbę białych krwinek > 20 x 10⁹/l. (Uwaga: hydroksymocznik, leukafereza i cytarabina są dozwolone w celu spełnienia tego kryterium – patrz powyżej kryterium włączenia nr 8.)
8. Wcześniejsze leczenie ziftomenibem lub olutasidenibem
9. Kobiety karmiące piersią, kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) z dodatnim testem ciążowym w moczu lub kobiety w wieku rozrodczym, które nie są skłonne do utrzymania odpowiedniej antykoncepcji. Odpowiednie wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują hormonalne środki antykoncepcyjne doustne lub iniekcyjne, wkładkę domaciczną (IUD) oraz metody podwójnej bariery (na przykład prezerwatywę w połączeniu ze środkiem plemnikobójczym).
10. Jakikolwiek stan, który w opinii badacza czyni uczestnika nieodpowiednim kandydatem do otrzymania leków badanych, w tym ze względów medycznych, psychologicznych, rodzinnych, społecznych lub geograficznych.
11. Otrzymywanie leczenia za pomocą umiarkowanego lub silnego induktora CYP3A w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką leku badanego (przykłady patrz Załącznik A).