Vaiheen 1/1b kliininen tutkimus olutasidenibistä ja ziftomenibistä NPM1:n ja IDH1:n yhteismutaatiota sairastaville akuutin myeloobisen leukemian potilaille

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä > 18 vuotta
2. Diagnoosi relapsoituneesta tai refraktaarisesta AML:stä (mukaan lukien bifenotyyppinen tai bilineaarinen leukemia), joka määritellään ≥5 % luuydinblasteina; potilaat, joilla on eristetty ekstramedullaarinen AML ilman luuydinvaikutusta, eivät ole kelvollisia
3. AML-taudin on oltava IDH1- ja NPM1-komutaatioita sisältävä, kuten paikallinen molekyylitestaus (seuraavan sukupolven sekvensointi, PCR) määrittää
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka ≤2
5. Riittävä munuaistoiminta CrCl ≥30 ml/min, joka lasketaan käyttäen Cockroft-Gault-kaavaa
6. Riittävä maksatoiminta (kokonaisbilirubiini < 3,0-kertainen ylärajan normaaliarvo (ULN), ellei nousu johtu Gilbertin taudista tai leukemiavaikutuksesta, sekä AST ja/tai ALT < 3-kertainen ULN, ellei sitä pidetä leukemiavaikutuksesta johtuvana, jolloin kokonaisbilirubiini < 5-kertainen ULN tai AST ja/tai ALT < 5-kertainen ULN katsotaan kelvolliseksi)
7. Perustason QTcF ≤ 480 ms
8. Jos ei ole nopeasti etenevää tautia, aika edellisestä hoidosta tutkimushoidon aloittamiseen on 14 päivää viimeisestä sytotoksisesta tai ei-sytotoksisesta (immunoterapialääke) hoidosta tai 5 edellisen hoidon puoliintumisaikaa, kumpi on lyhyempi. Sytarabiinia (jopa 2 g/m²), leukafereesia ja suun kautta otettavaa hydroksikarbamidia voidaan käyttää potilailla, joilla on nopeasti etenevä tauti, ennen tutkimushoidon aloittamista tarvittaessa kliinisen hyödyn vuoksi. Hydroksikarbamidia voidaan myös antaa tutkimushoidon kierrosten 1–2 aikana sytoreduktion saavuttamiseksi, jos hoitava lääkäri katsoo sen tarpeelliseksi ja päättää sen pääasiantutkijan kanssa. Samanaikainen intratekaalinen hoito keskushermoston (CNS) ehkäisyyn tai jatkuva hoito hallitun CNS-taudin vuoksi on sallittu.
9. Lapsenlisäyskykyisten naispotilaiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisykeinoa sekä kaksoisbarrierimenetelmää (esim. kondomi spermatisidiaineella) ja pidättäydyttävä munasoluista luovuttamisesta seulontakäynnistä 180 päivään viimeisen tutkimusintervention annoksen jälkeen. Lapsenlisäyskykyisten naisten kanssa yhdyntäkykyisten miespotilaiden, joilla ei ole vasektomiaa, on suostuttava pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käyttämään kaksoisbarrieriehkäisyä ja heidän kumppaninsa on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisykeinoa seulontakäynnistä 90 päivään viimeisen tutkimusintervention annoksen jälkeen. Heidän on myös pidättäydyttävä siemennesteestä luovuttamisesta seulontakäynnistä 90 päivään viimeisen tutkimusintervention annoksen jälkeen. Katso lisäsuosituksia NIH:n ehkäisyn ohjeista (https://rsc.niaid.nih.gov/sites/default/files/trpguidancereproriskfinal.pdf).
10. Valmis ja kykenevä antamaan tietoon perustuvan suostumuksen

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on t(15;17) karyotyyppipoikkeavuus tai akuutti promyelosyyttinen leukemia (ranskalais-amerikkalais-brittiläinen [FAB] luokka M3-AML).
2. Potilaat, joilla on minkä tahansa samanaikainen hallitsematon kliinisesti merkittävä sairaus, mukaan lukien hengenvaarallinen vakava infektio tai psyykkinen sairaus, joka saattaisi altistaa potilaan tutkimushoidon aiheuttamalle liialliselle riskille tai joka estäisi häntä antamasta suostumusta tai noudattamasta protokollahoidon vaatimuksia. Potilaat, joilla on hallittu infektio, ovat sallittuja. Muita aikaisempia tai samanaikaisia kasvaimia harkitaan pääasiantutkijan kanssa keskustelun jälkeen.
3. Potilaat, joilla on aktiivinen, hallitsematon leukemiavaikutus CNS:ssä
4. Potilaat, joilla on aktiivinen tai laaja krooninen siirre-vastaanottaja-tauti (cGVHD) asteelta II–IV kantasolusiirron jälkeen ja jotka vaativat paikallishoitoa. Potilaiden on lopetettava kaltsineuriini-inhibiittorit vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
5. Potilaat, joilla on vakava ruoansulatuskanavan tai aineenvaihdunnan sairaus, joka voisi häiritä suun kautta otettavien tutkimuslääkkeiden imeytymistä.
6. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B (HBV) tai hepatiitti C (HCV) -infektio tai tunnettu HIV-infektio.
7. Potilaalla on valkosolujen määrä > 20 × 10⁹/l. (Huomio: Hydroksikarbamidia, leukafereesia ja sytarabiinia voidaan käyttää tämän kriteerin täyttämiseksi – katso yllä oleva sisällyttämiskriteeri #8.)
8. Aikaisempi hoito ziftomenibillä tai olutasidenibillä
9. Imetysvaiheessa olevat naiset, lapsenlisäyskykyiset naiset (WOCBP), joilla on positiivinen virtsaraskaudentesti, tai lapsenlisäyskykyiset naiset, jotka eivät ole halukkaita ylläpitämään riittävää ehkäisyä. Asianmukaisia erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat muun muassa suun kautta tai ruiskeena otettavat hormonipohjaiset ehkäisymenetelmät, kohdunkaulanside ja kaksoisbarrierimenetelmät (esim. kondomi yhdistettynä spermatisidiaineeseen).
10. Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä tekee osallistujasta sopimattoman ehdokkaan tutkimuslääkkeiden saajaksi, mukaan lukien lääketieteelliset, psykologiset, perheelliset, sosiaaliset tai maantieteelliset näkökohdat
11. Hoidon saaminen kohtalaisen tai voimakkaan CYP3A-indusoijan kanssa 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (kumpi on pidempi) kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (katso esimerkkejä liitteestä A).